Рибавирин (англ. Ribavirin торговые марки: Copegus, Rebetol, Ribasphere, Vilona, Virazole) — противовирусный препарат для лечения тяжёлой инфекции респираторным синцитиальным вирусом, вирусным гепатитом C, а также других вирусных инфекций. Рибавирин активен в форме метаболита, который имеет структуру, сходную с пуриновым нуклеотидом и по неизвестному механизму нарушает репликацию вируса.

Одним из побочных эффектов является дозозависимая гемолитическая анемия, в запущенной форме вызывающая смерть пациента (в связи с чем требуется тотальный контроль показателей крови в процессе лечения)^{[источник не указан 535 дней]}. Рибавирин также является тератогеном для некоторых животных.

Применение

Рибавирин обладает противовирусной активностью в отношении некоторых ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Рибавирин явлется антиметаболитом нуклеозидов и препятствует репликации геномов вирусов. Показана эффективность рибавирина против вирусов гриппа, флавивирусов и многих вирусных геморрагических лихорадок.

В США и Великобритании рибавирин назначают орально для лечения гепатита С в сочетании с ПЭГилированными интерферонами.^[1] Рибавирин в сочетании с пэгинтерферонами признан современным стандартом терапии хронического гепатита C в развитых странах^[2].

В форме аэрозоля рибавирин используют для лечения заболеваний респираторным синцитиальным вирусом у детей. Эффективность препарата не подтверждается во многих исследованиях.^[3][4]

В Мексике рибавирин продается как лекарство от гриппа. Результаты исследований отличаются друг от друга,^[5] производное вирамидин, по-видимому, имеет более высокую эффективность.^[6]

В сочетании с препаратами кетамин, мидазолам, амантадин, рибавирин используют для лечения бешенства.^[7]

Маркетинг

Препарат для орального применения, Ребетол, продавался в США до 2005 года компанией Шеринг-Плау. Также под отдельной лицензией препарат производился под названием Копегус компаний Роше Фармасьютикалс. Как дженерик препарат рибавирина продавался с 2003 года компанией Three Rivers Pharmaceuticals совместно с Par Pharmaceutical под названием Рибосфера. С 2005 года дженерик производится компаниями Sandoz, Teva Pharmaceutical Industries и Warrick Pharmaceuticals. Единственным фармакологическим эффектом, подтвержденным FDA для этих препаратов является лечение хронического гепатита С совместно с интерферонами. На Украине выпускается компанией "Кусум Фарм" под торговой маркой «ВироРиб».

Химия

Рибавирин имеет структуру, похожую на молекулу сахара D-рибозы, производным которой он является. Рибавирин хорошо растворим в воде, перекристаллизуется в кипящем метаноле в виде тонких серебристых нитей. Частично растворим в безводном этаноле.

Рибавирин синтезируют из природной D-рибозы блокируя 2', 3' и 5' гидроксильные группы бензильными группами. Далее получают производное 1'-OH с ацетильной группой, которая является уходящей группой при нуклеофильной атаке. Атака на атом углерода 1' производится 1,2,4 триазол-3-карбоксиметиловым эфиром, при этом напрямую 1' атом азота триазола присоединяется к 1' углероду рибозы в правильной 1-β-D изомерной форме. Объемные бензильные группы запрещают атаку по другим атомам углерода сахара. Последующее очищение этого интермедиата, обработка аммиаком в метаноле и одновременное снятие блокировки со всех гидроксилов, и превращение триазолового карбосксиметилового эфира в карбоксамид дает рибавирин, получаемый с хорошим выходом кристаллизацией.

Механизм действия

РНК-содержащие вирусы

Рибавирин включается в РНК вместо аденина или гуанина и образует комплементарные пары с урацилом и цитозином, что вызывает мутации в РНК-зависимой репликации вирусов.^[8]

5' моно-, ди- и трифосфаты рибавирина являются ингибиторами РНК-зависимых РНК-полимераз вирусов.

ДНК-содержащие вирусы

Описанные механизмы не могут объяснить действие рибавирина на ДНК-содержащие вирусы. 5'-монофосфат рибавирина ингибируется клеточную дегидрогеназу монофосфата инозина и снижает внутриклеточную концентрацию GTP.^[9] Данный механизм может объяснять общую цитотоксичность лекарства, а также действие препарата на ингибирование репликации ДНК вируса.

Фармакокинетика

До 45 % рибавирина абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, в случае приема жирной пищи всасывание увеличивается до 75 %. В плазме крови рибавирин транспортируется через плазматическую мембрану при помощи транспортеров нуклеозидов.

До трети абсорбированного рибавирина экскретируется в мочу в неизмененном виде, остальная часть попадает в мочу в дерибозилированной форме 1,2,4-триазол 3-карбоксамида и продукта гидролиза последнего, 1,2,4-триазол 3-карбоксильной кислоты.

Примечания