Light-industry-up.ru

Экосистема промышленности

Долутегравир это тивикай, долутегравир производитель, долутегравир для кошек, долутегравир отзывы пациентов принимавших препарат

19-06-2024

Перейти к: навигация, поиск
Долутегравир
Химическое соединение
ИЮПАК (4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide
Брутто-
формула
C20H19F2N3O5 
Мол.
масса
419.38 g/mol
CAS 1051375-16-6
PubChem 54726191
DrugBank 08930
Классификация
АТХ J05AX12
Фармакокинетика
Биодоступность неизвестно
Связывание с белками плазмы около 99%
Метаболизм UGT1A1 и CYP3A
Период полувыведения ~14 часов
Экскреция Фекалии (53%) и моча (32%)
Лекарственные формы
 ?
Способ введения
перорально

Долутегравир (англ. Dolutegravir, DTG) — противовирусное средство для лечения ВИЧ из класса ингибиторов интегразы второго поколения.

Препарат также известен как «S/GSK1349572», «GSK1349572», «SV 572», «572». Долутегравир изобретен и запатентован компаний «ViiV Healthcare» (совместное предприятие «GlaxoSmithKline» и «Pfizer»), выпускается под коммерческим названием Тивикай (англ. Tivicay), а также в составе комбинированного препарата Триомек (англ. Triomeq). Тивикай получил одобрение Food and Drug Administration в 2013 году.

Содержание

История

Одобрение

Долутегравир в 2013-2014 годах одобрен во многих странах мира в качестве одного из компонентов высокоактивной антиретровирусной терапии, таких как США, Канада, Мексика, Бразилия, ЕС, Россия, Япония, Австралия, ЮАР.

Клинические исследования

Профиль безопасности долутегравира оценивался по анализу данных от двух международных многоцентровых двойных слепых испытаний SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467), и данных международного многоцентрового исследования FLAMINGO (ING114915)[1]. Анализ применения долутегравира как второй линии терапии изучалось на основе данных международных исследований SAILING и VIKING-3[2].

Дженерики

Форма выпуска

Долутегравир выпускается компаний «ViiV Healthcare» (совместное предприятие «GlaxoSmithKline» и «Pfizer») под коммерческим названием Тивикай (англ. Tivicay) в форме покрытых оболочкой таблетках для приёма внутрь по 10, 20, и 50 мг, а также в составе комбинированного препарата Триомек (англ. Triomeq) в форме покрытых оболочкой таблетка для приёма внутрь, содержащих сульфат абакавира (эквивалентно 600 мг абакавира), долутегравир натрия (эквивалентно 50 мг долутегравира) и 300 мг ламивудина[3].

Правовой статус

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей старше 12 лет и массой тела более 40 кг (более 30 кг[1]) в составе ВААРТ[4][5].

Препарат рекомендуется для применения как у пациентов, не получавших терапии («наивных»), так и у пациентов с опытом ВААРТ. В некоторых случаях может быть применен у пациентов, имеющих частичную резистентность к ингибиторам интегразы[1].

Противопоказание

Реакции гиперчувствительности на долутегравир (и вспомогательных веществ).

Прием антиаритмического средства Дофетилида (англ. Dofetilide, коммерческое наименование англ. Tikosyn)[4][1][5].

Возраст младше 12 лет и масса тела менее 40 кг[4] (менее 30 кг[1]).

Фармакодинамика

Механизм действия

Долутегравир блокирует фермент интегразу ВИЧ-1, связываясь с её активным участком, делая невозможным этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК в ДНК клетки, тем самым прерывая весь цикл репликации ВИЧ[4][1][5].

Влияние на почки

Влияние на ЭКГ

Влияние на обмен билирубина

Конкуренция долутегравира и билирубина за УДФ-ГТ может приводить к клинически незначимому повышению общего билирубина[4].

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства в целом сходны у здоровых и ВИЧ-инфицированных людей[4][1][5].

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после приеме внутрь. Среднее время достижения максимальной концентрации — 2-3 часа[4][1][5]. При приеме 1 раз в день фармакокинетическое стационарное состояние достигается примерно через 5 дней после начала приема внутрь[1].

Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира[4][1][5]. Данные изменения как правило клинически не значимы, поэтому Тивикай можно принимать вне зависимости от приема пищи[4][1]. Однако пациентам, инфицированным ВИЧ-1 с определенной устойчивостью к ингибиторам интегразы, рекомендуется принимать Тивикай с пищей[5].

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена[4][1][5].

Распределение

Долутегравир примерно на 99% связывается белками крови. По разным данным кажущийся объём распределения (Vd/F) вариирует от 12.5 до 20 литров. Степень связывание долутегравира с белками крови не зависит от его концентрации[4][1][5].

Долутегравир проникает в спиномозговую жидкость, снижая концентрацию ВИЧ в ней[4][5]. Клиническая значимость этого факта не установлена[1].

Долутегравир обнаруживается в тканях половых путей и прямой кишки[4][5].

Метаболизм и выведение

Долутегравир в неизменённом виде циркулирует в плазме крови.

Долутегравир метаболизируется в основном ферментом УДФ-ГТ 1А1 (англ. UGT1A1), в меньшей степени — CYP3A, а также UGT1A3, UGT1A9, Pgp и BCRP[5].

53% от общей принятой дозы выводится с фекалиями в неизменённом виде. При этом неизвестно соотношения полного или неполного всасывания в кишечнике и выведение препарата с желчью. 32% от общей принятой дозы выводится с мочой, при этом 18,9% в виде эфира глюкуронида долутегравира, 3,6% в виде N-деалкилированого метаболита, 3% в виде метаболита, образуется путем окисления бензильного атома углерода, 1% в неизменённом виде.

Долутегравир имеет конечный период полувыведения составляет приблизительно 14 часов, а явный клиренс (CL/F) — 0,56[4]-1,0 л/час[1][5].

Особые группы пациентов

Дети

Исследования показали, что у ВИЧ-1-инфицированных детей (от 12 до 18 лет) весом до 40 кг при приеме 50 мг (и от 30 до 40 кг при приеме 35 мг[1]) 1 раз в день имеют схожую фармакокинетику с аналогичной схемой у взрослых[4][5].

Пациенты пожилого возраста.

Возраст не имеет значения для фармакокинетики долутегравира. При этом данные по ациентам старше 65 лет ограниченны[4][1][5].

Пол

Пол не имеет значения для фармакокинетики долутегравира.

Раса

Раса не имеет значения для фармакокинетики долутегравира.

Пациенты с почечной недостаточностью

Выведение через почки является вторым по значимости путем выведения долутегравира. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отмечается снижение экспозиции долутегравира. Механизм этого не известен. Как правило почечная недостаточность клинически незначима и не требует корректировки дозы[4][5]. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и наличием частичной резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы следует проявить осторожность[1]. Долутегравир не был изучен у пациентов, получающих диализ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Метаболизм в печени и выделение с желчью является основным путем выведения долутегравира. При исследовании пациентов с средней печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд—Пью) не было выявлено значимых отклонений фармакодинамики. Корректировка дозы при легкой и средней печеночной недостаточности не требуется. У пациентов с тяжелой недостаточностью эффекты не изучались[4][5] и препарат не рекомендуется[1].

Коинфекция ВИЧ и вирусных гепатитов B и C

Коинфекция гепатитом C не имеет значения для фармакокинетики долутегравира. Данные по коинфекция гепатитом B ограничены[4][1][5].

Полиморфизм метаболизирующих долутегравир ферментов

Нет доказательств, что распространенные полиморфизмы метаболизирующих долутегравир ферментов имеют клиническое значение[4][1][5].

Побочные эффекты

Реакция гиперчувствительности

В редких случаях (менее 1%) были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, проявляющихся сыпью (от «крапивницы» до буллёзной), поражением слизистых, сопровождающиеся лихорадкой, болями в мышцах и суставах, слабостью и недомоганием, ангионевротическим отёком, эозинофилией и другими нарушениям вплоть до органной дисфункции, тяжелой печеночной недостаточностью. Развитие реакции гиперчувствительности требует немедленного прекращения приёма препарата[4][1][5].

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале приема ВААРТ возможно возникновение синдрома восстановления иммунитета, вызванное развитием полноценного воспалительного ответа на ранее бессимптомно протекавшие оппортунистические инфекции (ввиду восстановление иммунной системы). Это может вызвать усугубление симптомов и даже серьезные клинические состояния и осложнения. Такое проявление возникает в течении первых нескольких недель или месяцев после начала ВААРТ.

Типичные примеры инфекций: цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, обострение туберкулёза, вирусных гепатитов В и С. Также могут обостряться аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако эти проявления могут возникать и много месяцев позже[4][1][5].

Другие побочные эффекты

Возникновение липодистрофии и остеонекроза, ассоциированная с приемом ВААРТ, при приеме долутегравира не изучено[1].

Редко (менее 1%) могут встречаться: суицидальные мысли, гепатит. Менее 2% миозит и почечная недостаточность[1]. От 1% до 10% встречается: утомляемость, бессонница, головокружение, необычные сновидения и фантазии, депрессия, рвота, метеоризм, боли в верхней части живота, боли и дискомфорт в области живота, сыпь, зуд, повышение АЛТ, АСТ, КФК, креатинина, общего билирубина[4][5], глюкозы, липазы, снижение нейтрофилов. Более 10%: головная боль, тошнота, диарея[4][5].

Ввиду возможного головокружения пациенты должны быть предупреждены об осторожности при вождении автомобиля и применении машин[5].

Отмечается повышение частоты отклонения АСТ и АЛТ при коинфекции вирусных гепатитов В и С. Возможно повышение АЛТ и АСТ в рамках развития синдрома восстановления иммунитета[5][4].

Передозировка

Сведения о передозировке препарата ограничены. При приеме повышенных доз не побочные эффекты отличались от обычных. Специфического лечения передозировка препарата не имеет, рекомендована симптоматическая терапия. Ввиду высокой связи препарата с белками крови диализ не показан[4][1][5].

Взаимодействие с другими препаратами

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

In vitro долутегравир ингибирует ферменты почечный OCT2 (англ. Renal organic cation transporter 2), MATE1 (англ. Multidrug and toxin extrusion transporter 1), OAT3 (англ. Organic anion transporters 3). Этим, например, обусловлено повышение у пациентов уровня креатинина. Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, чей метаболизм связан с этими ферментами, таких как дофетилид, метформин. Дофетилид противопоказан при приеме долутегравира. Доза метформина при терапии может требовать коррекции[5].

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир метаболизируется в основном ферментом УДФ-ГТ 1А1 (англ. UGT1A1), в меньшей степени — CYP3A, а также UGT1A3, UGT1A9, Pgp и BCRP. Значит угнетение или активация этих ферментов другими препаратами будет повышать или понижать концентрацию долутегравира в плазме крови[5].

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, этравирин, типранавир+ритонавир значительно снижают концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира+ритонавира, дарунавира+ритонавира, атазанавиром+ритонавиром, в этом случае коррекция дозы не требуется. Фосампренавир+ритонавир клинически незначимо снижают уровень долутегравир. Однако во всех указанных случаях следует проявить осторожность при наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы[5].

Атазанавир повышает уровень долутегравира, но коррекция дозы не требуется[5].

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя значительно снижают концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. При наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы эти препараты следует избегать[5].

Рифампицин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме, что требует коррекции дозы до 50 мг 2 раза в сутки. При наличии частичной резистентности к ингибиторам интегразы эти препараты следует избегать[5].

Долутегравир не следует назначать одновременно с содержащими поливалентные катионы антацидами (магний/алюминий-содержащие), препаратами кальций и железа, поливитаминами. Долутегравир следует принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема данных препаратов[5].

Особые указания

Беременность и период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Примечания

  1. ↑ Prescribing information and patient information leaflet for Tivicay (англ.) (PDF). Проверено 4 сентября 2016.
  2. Кравченко А.В., Канестри В.Г. Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам: долутегравир – ингибитор интегразы ВИЧ второй генерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2015. — № 6.
  3. Prescribing information and patient information leaflet for Triomeq (англ.) (PDF). Проверено 4 сентября 2016.
  4. ↑ Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Тивикай» (PDF). Проверено 4 сентября 2016.
  5. ↑ European Summary of Prescribing Information. Tivicay (англ.). Проверено 4 сентября 2016.

Ссылки

  • Государственный реестр лекарственных средств Регистрационное удостоверение Тивикай. Проверено 4 сентября 2016.
  • Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Тивикай» (PDF). Проверено 4 сентября 2016.
  • ViiV Healthcare. Tivicay (англ.). Проверено 4 сентября 2016.
  • Prescribing information and patient information leaflet for Tivicay (англ.) (PDF). Проверено 4 сентября 2016.
  • Tivicay (англ.). Проверено 4 сентября 2016.
  • The electronic Medicines Compendium. European Summary of Prescribing Information. Tivicay (англ.). Проверено 4 сентября 2016.

Долутегравир это тивикай, долутегравир производитель, долутегравир для кошек, долутегравир отзывы пациентов принимавших препарат.

Биксбит, Шаблон:Фильмы Хуана Антонио Байоны, Liquavista, Порывай, Наталия Владимировна, Всеволод Николаевич Соболев.

© 2014–2023 light-industry-up.ru, Россия, Краснодар, ул. Листопадная 53, +7 (861) 501-67-06