Ритонавир (Ritonavir, ранее известный как ABT-358) — антиретровирусный препарат, который используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа^[1] (такое комбинированное лечение известно как высокоактивная антиретровирусная терапия) и вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4^[2], продаётся под торговым названием Norvir. Низкие дозы ритонавира часто используются с другими ингибиторами протеазы. Его принимают через рот^[1].

Типичные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, диарею, онемение рук и ног. Серьёзные побочные эффекты включают проблемы с печенью, панкреатит, аллергические реакции, и нарушения сердечного ритма. Серьёзные взаимодействия могут возникнуть с рядом других препаратов, включая амиодарон и симвастатин^[1]. В малых дозах допустимо применять во время беременности^[3]. Ритонавир относится к классу ингибиторов протеаз^[1], он часто используется, чтобы ингибировать фермент, который метаболизирует другие ингибиторы протеазы. Такое торможение (ингибирование) фермента приводит к повышению концентрации этих препаратов^[4].

Ритонавир впервые вошёл в обиход в 1996 году^[5]. Всемирной организацией здравоохранения препарат включён в Перечень основных лекарственных средств и наиболее важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения^[6]. Капсулы ритонавира не работают так же как таблетки^[1]. Оптовая цена колеблется между 0,07 и 2.20 USD в день^[7] В Соединённых Штатах ритонавир стоит от 9.20 до 55 USD в день в зависимости от дозы.^[1].

Медицинское использование

Ритонавир используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа^[1] и гепатита С генотипа 4^[2].

Побочные эффекты

В настоящее время (2015) препарат гораздо более широко используется в более низких дозах в качестве фармакокинетического ингибитора. Неблагоприятные последствия при относительно низких дозах ритонавира, не были подробно описаны^[8]. При введении в дозах, эффективных для анти-ВИЧ терапии, побочные эффекты ритонавира указаны ниже:

• астения, недомогание;
• понос;
• тошнота и рвота;
• боли в животе;
• головокружение;
• бессонница;
• потливость;
• изменение вкусовых ощущений;
• метаболические
  • гиперхолестеринемия;
  • гипертриглицеридемия;
  • повышение трансаминазы;
  • повышение КФК;

Одним из побочных эффектов ритонавира является гипергликемия. Представляется, что ритонавир ингибирует инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы GLUT4. Это может привести к инсулинорезистентности и вызвать проблемы у людей с диабетом 2-го типа.

Лекарственное взаимодействие

Совместная терапия ритонавиром и различными лекарствами может привести к серьёзным, в том числе смертельным последствиям^[9].

Перечень клинически значимых взаимодействий ритонавира включает, но не ограничивается следующими препаратами:

• амиодарон — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• мидазолам и триазолам — противопоказано;
• карбамазепин — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• цизаприд — снижение метаболизма, возможно удлинение Q-Т интервала и появление опасных для жизни аритмий;
• дисульфирам (оральный препарат с ритонавиром — снижение метаболизма ритонавира;
• эплеренон;
• этравирин;
• флекаинид — снижение метаболизма, возможная токсичность;
• МДМА — снижение метаболизма, иногда приводит к токсичному исходу, например, серотониновому синдрому, который может быть опасным для жизни^[10][11];
• мескалин;
• меперидин (петидин) — возможно накопление токсических концентраций норпетидина;
• нилотиниб;
• нисолдипин;
• фенитоин;
• пимозид;
• хинидин;
• ранолазин;
• салметерол;
• Зверобой;
• статины — снижение метаболизма, без изменения дозировок повышается риск рабдомиолиза (острого некроза скелетных мышц);
• тиоридазин;
• топотекан;
• вориконазол — ритонавир повышает метаболизм вориконазола.

Механизм действия

Ритонавир изначально разрабатывался как ингибитор ВИЧ-протеазы. Это один из самых сложных ингибиторов. На современном этапе собственная противовирусная активность ритонавира используется редко, но он по-прежнему широко используется в качестве бустера (усилителя) для других ингибиторов протеазы. Проще говоря, ритонавир используется для ингибирования фермента печени цитохрома Р450-3А4 (CYP3A4), который обычно метаболизирует и обезвреживает ингибиторы протеаз^[12]. Препарат на молекулярном уровне ингибирует этот цитохром, потому низкие дозы можно использовать для усиления действия других ингибиторов протеаз. Это открытие резко снизило неблагоприятные эффекты и улучшило эффективность ингибиторов протеаз и ВААРТ, впервые описано в статье, опубликованной в журнале AIDS (ISSN 0269-9370) в 1997 году исследователями из Университета Ливерпуля^[13].

История

Ритонавир производится под маркой Norvir компантией AbbVie, Inc. Управление по продовольствию и медикаментам (FDA) одобрило ритонавир 1 марта 1996 года, таким образом он стал седьмым утверждённым антиретровирусным препаратом и вторым одобренным ингибитором протеазы в Соединенных Штатах. В течение двух лет после утверждения ритонавира (и саквинавира несколькими месяцами ранее), ВИЧ-ассоциированная смертность в США снизилась с более чем 50 тысяч человек в год до примерно 18 тысяч^[14].

В 2003 году компания Abbott (сейчас AbbVie, Inc.) подняла цены на Norvir с $1,71 за день до $8.57 в сутки, что вызвало претензии о завышении цен от объединений пациентов и некоторых членов Конгресса. Группа потребителей обратилась в Национальные институты здравоохранения США (NIH), чтобы переопределить патент на Norvir, но 4 августа 2004 года должностные лица учреждения ответили, что они не обладает законным правом разрешить производство дженериков Норвира^[15].

В 2014 году FDA одобрила комбинированный препарат Viekira Pak, одним из компонентов которого является ритонавир, для лечения вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4^[2].

Полиморфизм и временное изъятие с рынка

Изначально к препарату относились как к обычным капсулам, которые не требуют хранения в холодильнике^[16], однако, как и многие другие препараты, ритонавир продемонстрировал полиморфизм, то есть его молекулы оказались способны образовывать более чем один тип кристалла. Различные кристаллы, или полиморфы, формируются из тех же молекул, но в различных взаимных положениях. Растворимость и, следовательно, биодоступность получались очень разными в зависимости от типа кристаллизации^[17].

В ходе разработки (препарат был введен в 1996 году), изучалась только та форма, которая теперь называется полиморфной формой I, но в 1998 году была обнаружена более стабильная форма II. Это более стабильная (и, соответственно, менее растворимая) кристаллическая форма меняла биодоступность препарата. Это привело к удалению оральных капсул с рынка^[17].

Даже следовые количества формы II могут катализировать превращение более биодоступной формы I в форму II. Таким образом, форма II угрожала существующим запасам ритонавира^[16].

После этого открытия в конце 1990-х годов компания Abbott (сейчас AbbVie) сняла оригинальные капсулы с рынка, и рекомендовала пациентам переключиться на суспензию Norvir, в то время как исследователи работали, чтобы решить эту проблему. Обычные капсулы были заменены на желатиновые, с условием хранения в холодильнике, чтобы решить проблему кристаллизации исходного вещества.

В 2000 году Abbott (сейчас AbbVie) получила одобрение от FDA для таблетированного препарата Kaletra (так называемый лопинавир/ритонавир), который содержит ритонавир, не требующий охлаждения^[18].

Примечания