Light-industry-up.ru

Экосистема промышленности

Андрогеновый рецептор

17-10-2023

Перейти к: навигация, поиск
Андрогеновый рецептор

Структура связывающего лиганд домена андрогенного рецептора (разноцветные ленты) в комплексе с тестостероном (белые палочки)[1]
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
Символ AR ; AIS; DHTR; HUMARA; HYSP1; KD; NR3C4; SBMA; SMAX1; TFM
Внешние ID OMIM: 313700 88064 28 NR3C4 AR Gene
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 367 11835
Ensembl ENSG00000169083 ENSMUSG00000046532
UniProt P10275 P19091
RefSeq (мРНК) NM_000044 NM_013476
RefSeq (белок) NP_000035 NP_038504
Локус (UCSC) Chr X:
66.76 – 66.95 Mb		 Chr X:
98.15 – 98.32 Mb
Поиск в PubMed [1] [2]
Шаблон: Просмотр • Обсуждение • Править

Андроге́новый реце́птор, или андроге́нный рецептор (англ. androgen receptor, AR), или NR3C4 — один из рецепторов стероидных гормонов, активируемый андрогенами — тестостероном или дигидротестостероном[2]. Относится к подсемейству 3, группе С (ген 4) семейства ядерных рецепторов[en], способных непосредственно взаимодействовать с ядерной ДНК[3][4]. Андрогеновый рецептор активируется при связывании с андрогенами в цитоплазме, а затем переносится в ядро.

Андрогеновый рецептор — фактор транскрипции, который регулирует экспрессию генов[5] путём взаимодествия с ДНК, а также выполняет другие функции, не связанные с взаимодействием с ДНК[6]. Гены, регулируемые андрогенами посредством AR, имеют важное значение для развития и поддержания мужского фенотипа[7].

У человека андрогеновый рецептор кодируется геном AR, расположенным на Х-хромосоме в локусе Xq11.2-12[8][9].

В 1953 году Джон Моррис (англ. John Morris), акушер из Йельского университета, сообщил о 82 индивидуумах, имевших женский фенотип, несмотря на наличие яичек. Проведённые после этого эндокринологические, патофизиологические, биохимические и молекулярно-биологические исследования позволили установить, что такой фенотип обусловлен синдромом нечувствительности к андрогенам. Эти исследования пролили свет на роль андрогенов в определении мужского пола, механизмы действия андрогенов, а также строение и функционирование андрогеновых рецепторов[10].

Ген

Ген андрогенового рецептора человека. Показана локализация на Х-хромосоме, строение гена с указанием длины последовательностей экзонов в тысячах оснований (кб), строение зрелого транскрипта (кДНК) с указанием длины последовательностей экзонов в парах оснований (п. о.) и строение зрелого рецептора с указанием функций доменов

Ген андрогенового рецептора (AR) человека располагается на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq11.2-12, причём 5′-конец гена обращён к центромере. Нуклеотидная последовательность гена содержит 90 тысяч пар оснований[11] и включает 8 экзонов. Их структурная организация аналогична генам других рецепторов стероидных гормонов. Экзон 1 кодирует N-концевой домен (NTD) белка, экзоны 2 и 3 — центральный ДНК-связывающий домен (DBD), а экзоны 4—8 — С-концевой домен. В различных клеточных линиях были выявлены 2 альтернативные формы мРНК AR длиной 8,5 и 11 тысяч оснований соответственно; они являются результатом альтернативного сплайсинга 3′-нетранслируемой области. Никаких структурных и функциональных различий между продуктами трансляции этих мРНК не было обнаружено, однако возможно, что наличие в определённой ткани той или иной формы мРНК определяется специфическими тканевыми регуляторами. В предстательной железе и фибробластах кожи, покрывающей половые органы, преимущественно экспрессируется более длинная мРНК[4]. Ген AR содержит 2 полиморфных участка, состоящих из тринуклеотидных повторов, кодирующих полиглутаминовый и полиглициновый участки N-концевого трансактивационного домена рецептора (подробнее см. раздел #Структура)[12][11].

Строение гена AR консервативно среди млекопитающих — от грызунов до человека. Ген локализован на Х-хромосоме и у других млекопитающих, таких как сумчатые и однопроходные, что может отражать связь между AR и другими синтеническими генами[11].

CAG-повторы

Первый экзон AR содержит несколько участков с повторяющимися последовательностями. Наиболее примечательный из таких повторов начинается с кодона 58 и состоит из 21 ± 2 повтора триплета CAG, поскольку при синдроме Кеннеди[en] именно в нём чаще происходит увеличение количества CAG-повторов[13]. Повторы CAG эволюционно консервативны: у крыс и мышей имеются короткие участки CAG-повторов, соответствующие аналогичному участку гена AR человека, который кодирует полиглутаминовый участок андрогенового рецептора, начинающийся с позиции 57. Регион с повторами CAG имеется и в генах AR приматов, причём его длина тем меньше, чем вид более далёк от человека. Как и у других генов, имеющих участки CAG-повторов, длина этого участка у AR широко варьирует из-за проскальзывания[en] ДНК-полимеразы на матрице, поэтому общее число реплицированных триплетов CAG может различаться. Число CAG-повторов варьирует от 14 до 35 и может быть связано с этнической и расовой принадлежностью. Длина полиглутаминового участка AR, кодируемого CAG-повторами, может влиять на активность рецептора и оказывать влияние на риск развития рака предстательной железы[11].

Регуляция экспрессии

Транскрипция гена AR зависит от типа клеток, а в некоторых тканях — и от возраста. Более того, уровень мРНК AR регулируется андрогенами и другими стероидными гормонами. Промотор гена AR не имеет типичных ТАТА- и СААТ-боксов. В отличие от большинства генов, лишённых ТАТА-бокса, 5'-нетранслируемая область AR содержит GC-обогащённые последовательности, которые связываются с транскрипционным фактором Sp1. Кроме Sp1, положительно экспрессию AR регулируют такие белки, как CREB и C-myc, а отрицательно — транскрипционный фактор NF-κB и конститутивно активный фактор NF-1[en][14]. Ген AR может транскрибироваться по крайней мере с двух разных промоторов, активность которых зависит от типа клеток. Исследования промотора AR крысы показали наличие множества сайтов связывания с различными коактиваторами транскрипции. AR экспрессируется в самых различных тканях, не имеющих отношения к первичным и вторичным половым органам, что согласуется с его многогранными эффектами. Действительно, сложно найти ткань, в которой не экспрессировалось хотя бы небольшое количество AR (исключение составляет селезёнка). В печени крысы была выявлена также зависимость уровня экспрессии AR от возраста, что обусловлено связыванием различных транскрипционных факторами со специфическими последовательностями-мишенями в промоторе AR[11].

У крысы промотор AR содержит палиндромные последовательности[en] ДНК, служащие сайтами связывания для андрогенового рецептора, глюкокортикоидного рецептора и прогестеронового рецептора. В связи с этим существует отрицательная обратная связь, регулирующая транскрипцию AR посредством самого AR. Кастрация приводит к увеличению уровня мРНК AR, однако этот эффект устраняется при приёме андрогенов. Экспрессия AR у крысы отрицательно регулируется андрогенами и гонадотропином фолликулостимулирующим гормоном, причём эта регуляция может быть опосредована циклическим АМФ, для которого в промоторе AR имеется элемент отклика[11].

Эволюционная консервативность

Консервативность некоторых сегментов гена AR в ходе эволюции отражает критическое значение этих сегментов для функционирования молекулы рецептора. Наиболее консервативный участок — DBD, который практически неизменен в ряду от лягушки Xenopus до человека; кроме того, высокую консервативность демонстрируют лиганд-связывающий домен (LBD) и шарнир (англ. hinge) участок. Поскольку AR у различных организмов связываются с очень близкими по строению лигандами, консервативные кодоны 12—43 LBD соответствуют лиганд-связывающему участку. Мутации, затрагивающие LBD, приводят к синдрому нечувствительности к андрогенам, проявляющемуся у широкого ряда видов позвоночных, от лягушек до человека. Кроме того, шарнирный участок, в частности, его N-концевой домен, также высококонсервативен — от лягушек до грызунов. В NTD, кодируемым первым экзоном, начиная с 539 кодона, не наблюдается практически никакой консервативности от грызунов до человека. Однако, анализ последовательностей на участках от кодона 1 до 53 и от кодона 360 до 429 показал, что они кодируют участок белка, консервативный среди различных организмов. Эти участки важны для димеризации AR, и их консервативность отражает функциональное сходство AR у всех приматов[11].

Структура

Изоформы

Схематическое представление двух изоформ андрогенового рецептора с указанием ключевых функциональных участков и номеров аминокислотных остатков

Две различные изоформы андрогенового рецептора — AR-A и AR-B — впервые были описаны у человека в фибробластах кожи половых органов. AR-A имеет массу 87 кДа и имеет укороченный, по сравнению с изоформой AR-B (110 кДа), N-концевой домен. В остальном эти изоформы идентичны. Предполагается, что трансляция AR-A начинается с первого внутреннего остатка метионина (Met-188) на том же транскрипте, с которого транслируется полная форма AR-B. Обе изоформы экспрессируются в различных тканей как зародышей, так и взрослых людей (и мужчин, и женщин), однако наиболее обильная экспрессия наблюдается в репродуктивных тканей. Соотношение AR-B:AR-A варьирует в разных тканях и различно на разных стадиях развития. В теменной кости развивающегося плода уровень AR-B относительно низок, в то время как AR-A там не было обнаружено вообще. В человеческих остеобластах были обнаружены обе изоформы. Неизвестно, могут ли эти изоформы участвовать в различных сигнальных путях у людей, но, по-видимому, их функции всё же различаются[15].

У других позвоночных также было обнаружено несколько изоформ AR. В гортани лягушки Xenopus laevis были описаны две различные изоформы AR, различающиеся N-концевым доменом (AR α и AR β). Экспрессия AR β связана с пролиферацией и дифференцировкой гортанных мышц у молодых особей и хрящей у самцов, в то время как экспрессия AR α сохраняется на протяжении последующих стадий развития. Две различные формы AR (AR1 и AR2) были также обнаружены у рыбы Micropogonias undulatus[en]. У этой рыбы две изоформы AR различаются сродством связывания с агонистами, физическими свойствами и распределением по тканям. AR1 экспрессируется в основном в мозге, AR2 — в мозге, яичниках и семенниках. AR2 имеет высокое сродство к большому спектру андрогенов, в то время как AR2 может связываться лишь с тестостероном. Эти данные указывают на то, что у X. laevis и M. undulatus две различные формы андрогеновых рецепторов выполняют различные функции в тканях-мишенях[15].

Домены

Схематическое представление андрогенового рецептора с указанием доменов и основных функциональных областей.

Как и другие ядерные рецепторы, андрогеновый рецептор состоит из С-концевого α-спирального глобулярного домена, отвечающего за связывание с лигандом и димеризацию, который через шарнирный участок связан со вторым α-спиральным глобулярным доменом, отвечающим за специфичное связывание с ДНК и димеризацию, и пластичного N-концевого домена с вариабельной структурой, который в некоторых случаях участвует в регуляции транскрипции[16]. N-концевой домен, который содержит функциональный участок активации 1 (AF-1) между остатками 101—370, необходимый для полной лиганд-активируемой транскрипционной активности, функциональный участок активации 5 (AF-5) между остатками 360—485, ответственный за конститутивную активность (активность без связанного лиганда)[17] и поверхность димеризации, включающую остатки 1—36 (содержащие мотив FXXLF, где F — фенилаланин, L — лейцин, а Х — любой аминокислотный остаток) и 370—494 (обе эти поверхности взаимодействуют с LBD во внутримолекулярном[18][19][20] взаимодействии типа «голова к хвосту»[21][22][23]). Шарнирный участок содержит лиганд-зависимый сигнал ядерной локализации[en][24]. Лиганд-связывающий домен (LBD) содержит функциональный участок активации 2 (AF-2), ответственный за агонист-индуцированную активность (активность в присутствии связанного агониста). AF-2 связывается либо внутримолекулярно с N-концевым мотивом FXXFL, либо с белками-коактиваторами (содержащими мотивы LXXLL или, предпочтительнее, FXXFL)[23]. Кроме того, в LBD находится лиганд-зависимый сигнал ядерного экспорта[en][25].

N-Концевой домен

N-Концевой домен андрогенового рецептора (NTD) кодируется экзоном 1 и содержит два основных функциональных участка активации транскрипции и несколько структурных субдоменов. Как и у других рецепторов стероидных гормонов, NTD AR от природы не имеет упорядоченной структуры и существует в виде множества различных конформационных вариантов. Его структура представляет собой расплавленную глобулу[en], которая способная формировать спиральные участки. Среди его 539 аминокислот находятся два независимых функциональных активационных участка: AF-1 (расположенный между остатками 103—372), который необходим для трансактивации полной формы AR, и AF-5 (расположенный между остатками 362—486), который нужен для трансактивации конститутивно активный AR, лишённых лиганд-связывающего домена (LBD). В настоящее время известно, что AF-5 взаимодействует с обогащёнными глутамином доменами кофакторов семейства р160, например, SRC-1 и TIF2[en]/GRIP1[en] (подробнее о взаимодействиях AR с другими белками см.)[4].

Другой функцией NTD AR является его связывание с LBD, расположенном на C-конце (N/C-взаимодействие). Для связывания с LBD необходимы следующие участки NTD: первые 36 аминокислот и аминокислоты 372—495. Гормонзависимое взаимодействие NTD с LBD может играть роль в стабилизации димера AR и стабилизации комплекса лиганд-рецептор, замедляя скорость диссоциации лиганда и уменьшая деградацию рецептора. Агонисты, такие как тестостерон и дигидростерон, но не антагонисты (например, гидроксифлутамид и бикалутамид) индуцируют N/C-взаимодействие в полной форме AR. Методом флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) было показано, что внутримолекулярное N/C-взаимодействие начинается в цитоплазме вскоре после связывания с гормоном, а в ядре, при димеризации рецептора, происходит ещё одно N/C-взаимодействие, на этот раз межмолекулярное (между двумя молекулами AR). N/C-взаимодействие происходит преимущественно в подвижных AR, где оно защищает участок связывания с коактиваторами от ненужных белок-белковых взаимодействий. После связывания с ДНК внутримолекулярная N/C-связь разрывается, позволяя различным кофакторам связаться с рецептором. Некоторые мутации в LBD у пациентов с синдромом нечувствительности к андрогенам, нарушают нормальное взаимодействие NTD с LBD, что не позволяло андрогену связаться с рецептором[4].

NTD — наименее консервативный домен AR; доля совпадения аминокислотных остатков между NTD AR человека и крысы составляет всего лишь 20 %[11].

ДНК-связывающий домен

ДНК-связывающий домен андрогенового рецептора
Схема строения ДНК-связывающего домена андрогенового рецептора с указанием ключевых аминокислотных остатков. Атомы цинка обозначены зелёными точками

ДНК-связывающий домен (DBD) — наиболее консервативный домен AR: сходство между последовательностями аминокислотных остатков DBD человека и крысы достигает 100 %. Совпадение аминокислотных последовательностей между DBD AR и прогестеронового рецептора достигает 79 %, глюкокортикоидного рецептора — 76 % и эстрогенового — 56 %[11]. Он содержит 70 аминокислотных остатков и кодируется экзонами 2 и 3. Он характеризуется большой долей основных аминокислот и девятью консервативными цистеиновыми остатками. DBD имеет компактную глобулярную структуру, в которой хорошо различимы три субструктуры: два цинковых кластера и менее плотное упакованное С-концевое удлинение (CTE). В обоих цинковых кластерах содержится один атом цинка, который посредством координационных связей взаимодействует с четырьмя остатками цистеина. Каждый цинковый кластер с С-конца фланкируется α-спиралью. Два цинковых кластера структурно и функционально различны и кодируются разными экзонами. α-Спираль цинкового кластера, наиболее ближнего к N-концу, непосредственно взаимодействует с особыми последовательностями в ДНК. За специфическое узнавание этих ответных элементов в ДНК отвечают три ключевые аминокислоты (остатки глицина, серина и валина), в совокупности образующие так называемый Р-бокс (от «proximal» — ближний) (подробнее о взаимодействии AR с ДНК см.). Второй цинковый кластер, по-видимому, участвует в белок-белковых взаимодействиях (например, димеризации) и называется D-боксом (от «distal» — дальний)[4].

Шарнирный участок

Между ДНК-связывающим доменом и лиганд-связывающим доменом располагается неконсервативный шарнирный участок, размер которого у различных рецепторов стероидных гормонов варьирует. Он кодируется экзоном 4. Его можно рассматривать как гибкий линкер между лиганд-связывающим доменом и остальной частью молекулы. Шарнирный участок важен для ядерной локализации и содержит соответствующий сигнал. Кроме того, с шарнирным участок могут связываться некоторые корепрессоры AR. Кроме того, AR может ацетилироваться по мотиву [KLLKK] в шарнирном участке[4].

Лиганд-связывающий домен

Лиганд-связывающий домен андрогенового рецептора в комплексе с лигандом метилтриенолоном (R1881)

Лиганд-связывающий домен (англ. ligand binding domain, LBD) — второй по консервативности после DBD домен андрогенового рецептора, кодируется экзонами 5—8. Этот домен образуют порядка 250 аминокислотных остатков на С-конце AR. Была определена пространственная структура AR человека в комплексе с синтетическим агонистом метилтриенолоном (R1881) и дигидростероном. Его пространственная укладка соответствует типичной укладке лиганд-связывающих доменов ядерных рецепторов, хотя идентичность аминокислотных последовательностей с некоторыми другими рецепторами стероидных гормонов может составлять всего 20 %. LBD этих рецепторов включает 12 α-спиралей (согласно некоторым источникам, у AR спираль 2 плохо различима). Связывающий карман включает 18 аминокислотных остатков, более или менее непосредственно взаимодействующих с лигандом. Остатки глутамина 711, метионина 745, аргинина 752 связываются с циклом A стероидного лиганда, а лейцин 704 и аспарагин 705 связываются с его С-кольцом. В связи с этим со связанным лигандом в основном контактируют спирали 4, 5 и 10. Связывающий карман имеет некоторую гибкость и может связываться с лигандами, имеющими различные структуры. При связывании лиганда спираль 12 закрывает собой карман и «закрывает» лиганд внутри. При связывании рецептора с антагонистом спираль 12 отводится назад, где она мешает связыванию коактиваторов в специальной бороздке, формирующейся на LBD после связывания с гормоном. В AR после связывания с лигандом происходит не только закрывание связывающего кармана спиралью 12, но и закрытие бороздки, обеспечивающей связывание LBD с NTD. С этой бороздкой могут связываться некоторые коактиваторы, но основная часть коактиваторов связывается с AR в области NTD[4][11].

В LBD находится ещё функциональный активационный участок, AF-2. Его работа в LBD строго зависит от присутствия коактиваторов ядерных рецепторов. В экспериментах in vivo показано наличие благоприятного функционального лиганд-зависимого взаимодействия между AF-2 и NTD[4] (AF-2 взаимодействует в мотивом FXXFL в NTD). AF-2 также может взаимодействовать с белками-коактиваторами, содержащими мотивы LXXLL или, предпочтительнее, FXXFL[23].

На поверхности LBD была обнаружена особая регуляторная щель, названная BF-3. Она включает остатки Ile-673, Phe-674, Pro-724, Gly-725, Asn-728, Phe-827, Glu-830, Asn-834, Glu-838 и Arg-841. При связывании с BF-3 гормона щитовидной железы трийодтиронина (Т3) и некоторых противовоспалительных препаратов нестероидной природы транскрипционная активность AR и его способность связываться с коактиваторами уменьшалась; причины этого явления до сих пор не ясны. Кроме того, некоторые мутации, затрагивающие BF-3, приводят или к синдрому нечувствительности к андрогенам (мутации потери функции), или к раку предстательной железы (мутации, изменяющие функции). Мутационный анализ показал необходимость некоторых из этих аминокислот для трансактивации AR. Однако это было установлено лишь в присутствии дигидростерона[4].

Молекулярные основы функционирования

Геномное действие

Нормальное функционирование андрогенового рецептора. Тестостерон (T) проникает в клетку и при наличии 5-альфа-редуктазы преобразуется в дигидротестостерон (DHT). При связывании со стероидом андрогеновый рецептор (AR) подвергается конформационным изменениям и высвобождает белки теплового шока (hsps). Фосфорилирование (P) происходит до или после связывания со стероидом. AR перемещается в ядро, где димеризуется, связывается с ДНК и рекрутирует коактиваторов. Гены-мишени транскрибируются в мРНК и транслируется в белок[10][26][27][28]

Сигнальный путь андрогенового рецептора включает в себя следующие этапы. После проникновения тестостерона в клетку-мишень он связывается с андрогеновым рецептором или непосредственно, или после превращения в более метаболически активную форму — 5α-дигидростерон (DHT) — под действием фермента 5-альфа-редуктазы[29]. DHT образует более стабильный комплекс с AR, и действие комплекса AR-DHT в 3—10 раз более сильное, чем комплекса AR-тестостерон. Связывание лиганда с рецептором в цитоплазме вызывает диссоциацию комплексов шаперонов (в том числе белков теплового шока, а именно Hsp70[en], Hsp90[en] и p23[en]), которые в состоянии покоя находятся в связанном с AR состоянии и защищают его от деградации. Одновременно в рецепторе происходят конформационные изменения и фосфорилирование, в результате которых он транслоцируется в ядро. В ходе этих преобразований образуется сайт связывания с коактиваторами (AF-2-сайт)[4][30], а домен LBD перестраивается из трёхслойной, напоминающей сэндвич структуры из α-спиралей в более компактную структуру путём перемещения С-концевой спирали (спираль 12) в коровую часть белка[14].

В ядре комплекс рецептора с лигандом связывается с последовательностями-мишенями ДНК (элементами отклика на андрогены, ARE), которые располагаются в промоторах генов-мишеней. Структура ARE различается у различных генов, благодаря чему AR может выполнять множество регуляторных функций в пределах одного ядра. Усилению и большей специфичности взаимодействия AR с ДНК способствует наличие нескольких ARE (в самом деле, единичный ARE обычно обеспечивает лишь малую активность). Более того, специфичности ответа промотора на связывание с AR и усилению взаимодействия способствует наличие двух основных классов ARE. Последовательности ARE первого класса имеют вид RGAACA-NGN-TGTNCT (AR связывается с подчёркнутыми остатками гуанина); второго — RGGACA-NNA-AGCCAA (это связывание обеспечивает кооперацию двух соседних связанных с ДНК рецепторов и усиливает специфичность)[11]. Кроме того, ARE, как правило, являются сложными элементами и рядом с последовательностями связывания с AR содержат последовательности для взаимодействия с другими транскрипционными факторами[31], в числе которых транскрипционные факторы «домашнего хозяйства» (Sp1, CCAAT и NF-1), индуцибельные (NF-kB, Ets[en] и AP-1[en]) и тканеспецифичные транскрипционные факторы. Таким образом, AR регулирует экспрессию генов ещё и за счёт взаимодействия с различными транскрипционными факторами[14].

Связывание с ДНК обеспечивает мотив из двух цинковых пальцев в домене DBD (аминокислотные остатки 550—624). Ключевую роль в этом процессе играют две α-спирали, расположенные перпендикулярно одна другой. N-концевая спираль играет роль распознающего элемента, причём для этого наиболее важны такие её остатки, как глицин 568, серин 569 и валин 572, которые вместе образуют так называемый Р-бокс. Наличие Р-бокса характерно и для ряда других рецепторов стероидных гормонов, а именно глюкокортикоидного, минералокортикоидного[en] и прогестеронового рецепторов[en]. Помимо Р-бокса, для связывания AR c ДНК также важны 12 аминокислотных остатков, расположенных в С-концевой спирали внутри кора[en] AR[14].

При связывании с ДНК андрогеновый рецептор димеризуется со второй молекулой AR, образуя антипараллельный димер[32]. В то время как для некоторых рецепторов стероидных гормонов показано образование гомодимеров в растворе и кристаллическом виде, AR не может образовывать димер in vitro[11]. Образовавшийся гомодимер рекрутирует дополнительные белки (РНК-полимеразу II, другие компоненты транскрипционного аппарата — TBP[en], TAF[en], другие общие факторы транскрипции[en] (GTF) и другие ДНК-связывающие белки[en], например, сывороточный фактор отклика[en][33]) путём специфичного взаимодействия структурных мотивов. Это в конечном счёте приводит к активации или супрессии генов-мишеней андрогенов[4][30].

К настоящему моменту описано 146 генов-мишеней андрогенового рецептора, среди которых гены, кодирующие белки, участвующие в фолдинге белков, клеточном метаболизме, секреции, управлении цитоскелетом и внутриклеточной передаче сигнала. Например, AR положительно регулирует экспрессию простатического специфического антигена (PSA), пробазина, фактора роста кератиноцитов[en] (KGF), ингибитора апоптоза р21, циклин-зависимых киназ 2 и 4[en], рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-1R)[34]. AR проявляет отрицательную регуляцию экспрессии ингибитора клеточного цикла р16[en], результатом чего становится усиленная пролиферация клеток[35], а также генов-супрессоров опухолей, кодирующих белки серпин и маспин[en][14].

Хотя в некоторых исследованиях AR было показано, что его связывание с лигандом происходит в цитоплазме, возможно, что эндогенный AR на самом деле накапливается в ядре. Внутриклеточная локализация AR может также зависеть от типа клеток. Нахождение AR в ядре в значительной мере зависит от шарнирного участка, причём делеции, затрагивающие этот участок, значительно снижают лиганд-индуцированное перемещение AR в ядро, хотя и не полностью блокирует передачу сигнала[4].

Под корегуляторами андрогенового рецептора понимаются белки, которые могут усиливать или подавлять действие AR на транскрипцию. Было идентифицировано свыше 170 корегуляторов AR, среди которых и активаторы, и репрессоры. Некоторые коактиваторы, такие как c-jun[en] или коактиватор рецепторов стероидов-2 (SRC-2[en]), связываются с N-концевым доменом андрогенового рецептора и способствуют его димеризации. Интересно, что сверхэкспрессия или амплификация гена SRC-2 наблюдается в 11 % случаев рака предстательной железы[30]. (Подробнее о взаимодействиях AR с другими белками см.)

Андрогеновый рецептор может принимать участие в эпигенетических процессах. Например, AR может изменять специфичность LSD1[en] — фермента, который в несвязанном с AR виде удаляет метильные группы с Н3К4 (остаток лизина 4 в гистоне H3[en]) и с помощью этого осуществляет репрессию транскрипции гена-мишени. Однако при связывании с AR LSD1 изменяет свою специфичность: комплекс LSD1-AR деметилирует[en] Н3К9 вместо Н3К4 и таким образом активирует, а не подавляет транскрипцию. Кроме того, AR может привлекать к промоторам генов-мишеней деметилазу[en] JHDM2A, которая деметилирует Н3К9 и активирует транскрипцию[36].

Негеномное действие

Функция андрогенового рецептора не ограничивается связыванием со специфическими последовательностями ДНК в ядре. В частности, он может быстро и независимо от пола оказывать влияние на сигнальный путь Src/Raf-1[en]/Erk-2. Показано, что андрогеновый рецептор принимает участие в опосредованном андрогенами созревании ооцитов у лягушки Xenopus через сигнальный путь МАРК независимо от транскрипции[4]. И AR, и эстрогеновый рецептор могут связываться с гомологичными или гетерологичными лигандами в цитоплазме и демонстрируют ингибирующее действие на клеточную смерть. Однако эти эффекты относительно слабо выражены по сравнению с значительным эффектом на клеточный рост, выживание и дифференцировку, которые оказывает лиганд-связывающий комплекс в ядре[11].

Функции

В некоторых типах клеток тестостерон взаимодействует непосредственно с андрогеновыми рецепторами, в то время как в других тестостерон сначала превращается ферментом 5-альфа-редуктазой в дигидротестостерон, ещё более мощный агонист андрогенового рецептора[29]. Тестостерон, по-видимому, является основным активирующим гормоном андрогенового рецептора в вольфовом канале, в то время как дигидротестостерон является основным андрогеновым гормоном в мочеполовом синусе[en], мочеполовом бугорке и волосяных фолликулах[37]. Таким образом, тестостерон отвечает, прежде всего, за развитие мужских первичных половых признаков, тогда как дигидротестостерон — за развитие вторичных. Кроме того, установлено, что полиморфизм в гене AR может быть связан с возрастным облысением у мужчин[38].

Андрогены замедляют созревание костей, но ещё более выраженный замедляющий эффект на кости оказывает эстроген, образующийся при ароматизации андрогенов. У людей, принимающих стероиды в подростковом возрасте, возможно замедление роста от избытка андрогенов и/или эстрогена. Индивиды со слишком низким уровнем половых гормонов могут иметь небольшой рост во время полового созревания, но по мере взросления их рост увеличивается до нормального, как в случае синдрома нечувствительности к андрогенам или синдрома нечувствительности к эстрогенам[en][39].

Кроме того, исследования на мышах, у которых был удалён ген AR (нокаутные мыши[en]), показали, что AR имеет важное значение для нормальной женской фертильности, поскольку он необходим для развития и полноценного фунционирования фолликулов яичника и овуляции, действуя как через внутрияичниковый, так и нейроэндокринный механизмы[40].

Действуя через андрогеновые рецепторы, андрогены играют ключевую роль в поддержании целостности мужского скелета. Регулирование этой целостности через сигнальные пути андрогеновых рецепторов (AR) может касаться как остеобластов, так и остеоцитов[41]. Андрогены важны для регуляции активности и чувствительности к половым гормонам, поддержания массы тела и определения телосложения у обоих полов[42].

Андрогены оказывают существенное влияние на клетки сосудистого эндотелия и гладких мышц сосудов, а также на процесс ангиогенеза. Установлено, что дигидростерон, связываясь с клетками эндотелия, индуцирует экспрессию в них белка сосудистой клеточной адгезии-1 (VCAM-1), что усиливало связывание моноцитов с эндотелием. Кроме того, тестостерон быстро усиливает образование оксида азота (NO) в клетках эндотелия аорты у человека[43].

Регуляция

Для осуществления регуляции транскрипции необходимо, во-первых, путём ремоделирования хроматина сделать доступными для связывания регуляторные элементы в промоторах, и, во-вторых, привлечь основной аппарат транскрипции к промоторам для усиления инициации и/или элонгации транскрипции. Потенциально андрогеновый рецептор может регулировать два этих процесса, приводя к повышению содержания мРНК гена-мишени. Было продемонстрировано доказательство гормон-зависимого ремоделирования хроматина в промоторе вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV[en]), запускаемого AR. В дальнейшем было показано, что для AR-зависимого изменения топологии ДНК и активации генов необходимы BRG-1 и АТР-азная субъединица комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF[en]. Предполагается, что SWI/SNF рекрутируется не непосредственно, а при помощи коактиваторов SRC и CREBBP (CBP), причём наличие у последнего белка гистонацетилтрансферазной активности важно для рецептор-зависимой активации и стабилизации SWI/SNF. Впрочем, при работе AR могут ацетилироваться не только гистоны, но и сам AR при помощи коактиваторных белков р300[en] и p300/CBP-ассоциированного фактора (PCAF), а также Tip60. Поэтому ацетилирование может и непосредственно активировать AR, и «открывая» хроматин в генах-мишенях[14].

Другими посттрансляционными модификациями (кроме ацетилирования), которым может подвергаться AR, являются фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование и сумоилирование[en]. Все эти реакции обратимы, поэтому возможны также дефосфорилирование, деметилирование, деубиквитинирование и десумоилирование. Около 23 сайтов AR могут непосредственно подвергаться той или иной модификации. Метилирование AR может осуществлять гистонметилтрансфераза SET9; убиквитинирование — RNF6. И метилирование, и убиквитинирование, и сумоилирование происходят по остаткам лизина. Интересно, что большинство сайтов фосфорилирования лежат в пределах региона AR-NTD и AF-1; это подтверждает, что эти модификации непосредственно модулируют рецептор-зависимую трансактивацию. Возможные механизмы, лежащие в основе этого — изменение белок-белковых взаимодействий и/или изменения в структуре и стабильности белка[14]. AR может фосфорилироваться по остаткам серина, треонина и тирозина, и это может осуществляться такими белками, как циклин-зависимая киназа 9[en] (CDK9), МАРК, TFIIH (по остаткам серина); Ack1 (по остаткам тирозина); киназа Aurora A[en] (по остаткам треонина)[4].

Посттрансляционные модификации андрогенового рецептора. Показаны сайты фосфорилирования (Р), сумоилирования (SUMO-1) и ацетилирования (Ac)[14]

Функционирование AR может подавляться кошапероном BAG1[44]; фактором определения клеточной судьбы DACH1[en][45]; DAXX[46]; DJBP[en], который рекрутирует гистондеацетилазу[47]; киназой гликогенсинтазы 3-β[en] (GSK3B); гистондеацетилазой 1 (HDAC1), которая деацетилирует гистоны и мешает работе AR[48]; SRY[49]. С лиганд-связывающим доменом AR и его N-концом может связываться бета-катенин[en][50]. Гелсолин[en], ещё один корегулятор AR, связывается с DBD и LBD рецептора[51]. Белок антигена меланомы MAGEA11[en] регулирует функционирование AR, изменяя взаимодействие его доменов[52].

Установлено, что AR может регулировать инициацию транскрипции генов-мишеней путём взаимодействия с одним из общих факторов транскрипции — TFIIF[en]. Кроме того, AR может взаимодействовать с другим фактором транскрипции — P-TEFb[en]. Сайты связывания с этими белками находятся в пределах региона AF1. В этом же домене находятся сайты связывания андрогенового рецептора с такими белками, как семейство коактиваторов p160, регулятор клеточного цикла циклин Е1, факторы транскрипции SMAD3[en] и STAT3, новый коактиватор ART-27 и корепрессор SMRT[14].

С регионом AR-NTD также связывается множество различных белков. Среди них:

  • компоненты общего транскрипционного аппарата: TFIIF, TFIIH[en], P-TEFb;
  • коактиваторы: ARA160, ART27, CREBBP, семейство коактиваторов р160, AES;
  • корепрессоры: SMRT, SMAD3;
  • факторы транскрипции: STAT3, ANT-1;
  • корегуляторные белки: ARNIP, BRCA1[en], кавеолин-1[en], циклин D1, циклин Е[en], pRb[14].

Подводя итог, можно сказать, что AR-зависимая регуляция генов складывается из совместного действия с другими факторами транскрипции (в том числе тканеспецифичными) и многочисленных взаимодействий с транскрипционным аппаратом[14].

Агонисты, антагонисты и модуляторы

Тестостерон — эндогенный агонист андрогенового рецептора

Эндогенными агонистами AR являются тестостерон и дигидростерон, причём дигидростерон значительно более эффективен, чем тестостерон. Известны и синтетические агонисты AR, например, метилтриенолон[en][4] и производное тестостерона андриол[53]. Агонисты AR могут применяться в качестве анаболических средств[54], в андрогензамещающей терапии[en] для лечения мужского гипогонадизма и, возможно, могут применяться в качестве мужских контрацептивов[en][53]. Недавние исследования показали, что связывание агонистов (как и некоторых антагонистов) может изменять последовательность ДНК, распознаваемую комплексом AR-лиганд, что может быть полезным при лечении, например, рака предстательной железы[55].

Гидроксифлутамид — антагонист андрогеновых рецепторов

Антагонисты андрогеновых рецепторов часто используются при лечении заболеваний, вызванных избытком андрогенов, например, рака предстательной железы. Соединения, являющиеся полными или частичными антагонистами андрогеновых рецепторов, называют антиандрогенами[en]. Полными антагонистами AR являются, например, нестероидные соединения гидроксифлутамид[en], нилутамид[en] и бикалутамид[en]. Некоторые соединения стероидной природы, например, ципротеронацетат[en] и мифепристон, имеют как антагонистическое, так и агонистическое действие на AR[4]. Прогестины в высоких дозах могут блокировать андрогеновые рецепторы[56][57], поскольку андрогеновый рецептор наиболее родственен рецепторам прогестерона.

Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов[en] (SARM) оказывают влияние как на геномное, так и на негеномное действие андрогенов за счёт взаимодействия с ними в цитоплазме. Разработка таких соединений, которые модулируют биологическую активность AR тканеспецифичным образом, началась в 1999 году[4]. В настоящее время ведутся клинические испытания препаратов группы SARM энобосарма[en][58], действующего преимущественно на кости и мышцы, и LGD-4033[en][59].

Связывание AR c антагонистами, агонистами и прочими модуляторами вызывает в нём конформационные изменения, в результате которых набор корегуляторов (коактиваторов и корепрессоров), с которыми может взаимодействовать AR, изменяется. Таким образом, тканевая специфичность и селективность действия того или иного модулятора объясняется уникальным корегулятором, с которым может взаимодействовать рецептор после связывания с модулятором, а силу конечного ответа определяют уровни определённых коактиваторов и корепрессоров[4].

Роль в патогенезе

Синдром нечувствительности к андрогенам

Основная статья: Синдром нечувствительности к андрогенам
Женщины с синдромом нечувствительности к андрогенам и связанными нарушениями полового развития[en]

Разнообразные мутации (как правило, миссенс-мутации[11]) андрогенового рецептора, делающие невозможным внутриклеточную передачу сигнала через AR при связывании с тестостероном, приводят к развитию состояния, известного как синдром нечувствительности к андрогенам (AIS). У индивидуумов с AIS в ходе эмбрионального развития клетки Лейдига вырабатывают нормальное количество тестостерона, однако производные вольфова протока, дающие начало элементам мужской половой системы, остаются недоразвитыми. Мюллеровы протоки разрушаются под действием антимюллеровского гормона[en], выделяемого клетками Сертоли. Семенники располагаются в брюшной или паховой области и в постпубертантный период характеризуются недоразвитыми клетками Лейдига и семенными канальцами[en] с незрелыми клетками Сертоли и примитивными гоноцитами, развитие которых не идёт дальше стадии сперматогониев. В некоторых случаях у пациентов с полностью выраженным AIS наружные гениталии при рождении соответствуют женскому фенотипу и представлены слепо заканчивающимся вагинальным карманом, а в подростковый период начинается развитие молочных желёз. В других случаях, когда AIS выражен не в полной мере, гениталии с гипоспадией и не соответствуют ни чисто мужскому, ни женскому фенотипу. Наконец, в случае умеренно выраженного AIS пациенты характеризуются относительно нормальным мужским фенотипом и бесплодием или атрофией мышц во взрослом возрасте, обусловленной синдромом Кеннеди[en]. В раннем детстве и постпубертатном периоде в плазме крови больных AIS отмечается уровень тестостерона, соответствующий или слегка превышающий нормальное содержание этого гормона у мужчин, а также повышенный уровень лютеинизирующего гормона. Однако в условиях полной или частичной нечувствительности к тестостерону начинают преобладать эффекты эстрогена, образующегося при ароматизации тестостерона[60].

Синдром Кеннеди

Синдром Кеннеди, также известный как спинобульбарная (то есть связанная со спинным и продолговатым мозгом) мышечная атрофия[en], развивается в тех случаях, когда количество CAG-повторов в AR увеличивается до 40—62 повторов. У пациентов с синдромом Кеннеди развиваются прогрессирующие неврологические нарушения, обусловленные дегенерацией спинномозговых мотонейронов и последующим ослаблением мышц; обычно болезнь проявляется в возрасте 40—60 лет. Неврологические проявления синдрома Кеннеди объясняются тем, что белки, содержащие чрезмерно длинные полиглутаминовые участки, индуцируют апоптоз в нейронах, что характерно для многих нейродегенеративных заболеваний. Интересно, что синдром Кеннеди нередко сопровождается нечувствительностью к андрогенам, поскольку AR со слишком длинными полиглутаминовым участком не может нормально функционировать[11].

Сердечно-сосудистые заболевания

Имеются многочисленные данные о связи андрогенового рецептора и сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно эпидемиологическим и клиническим данным, андрогены выступают в качестве независимых факторов, обусловливающих более высокую чувствительность к атеросклерозу у мужчин через неблагоприятное воздействие на липиды, кровяное давление и метаболизм глюкозы. Существуют доказательства того, что андрогены задействованы в преждевременном развитии коронарной недостаточности у спортсменов. В то же время недостаток андрогенов, в особенности, тестостерона, обусловленный старением у мужчин или двусторонней оофорэктомии у женщин, связан с появлением гипертензии, диабета, атеросклероза, причём заместительная тестостероновая терапия оказалась эффективной в отношении таких больных. В нормальных физиологических концентрациях тестостерон может оказывать благоприятное действие на кровеносную систему, усиливая анти-коагулирующую активность, и может проявлять антитромбические эффекты. Более того, кратковременное применение тестостерона у мужчин, страдающих коронарной недостаточностью, уменьшало миокардиальную ишемию и улучшало эндотелиальные вазомоторные функции. Впрочем, данные об участии андрогенов в защите от атеросклероза остаются противоречивыми[43].

Рак

Рак предстательной железы

См. также: Рак предстательной железы
Микрофотография аденокарциномы простаты — наиболее распространённого вида рака предстательной железы.

Для развития и целостного функционирования предстательная железа нуждается в андрогенах. Врождённая дисфункция андрогенового рецептора или 5-альфа-редуктазы у мужчин приводит либо к полному отсутствию, либо лишь к минимальному развитию предстательной железы. То же самое верно и для самцов других животных. Через неделю после кастрации предстательная железа самца крысы подвергается дегенерациии из-за апоптоза эпителиальных клеток (после удаления семенников уровень андрогенов недостаточен для поддержания целостности простаты). Андрогены также относятся к факторам, стимулирующим развитие рака предстательной железы. Изучение евнухоидных индивидуумов показало, что у них простата остаётся маленькой и не подвергается гипертрофии или злокачественному перерождению. Более того, в животных моделях канцерогенеза в предстательной железе необходимо наличие семенников или экзогенных андрогенов для поддержания развития опухоли. У трансгенных мышей с повышенной экспрессией AR в простате клетки эпителия простаты обновляются гораздо быстрее, чем в норме, и простатическая интраэпителиальная неоплазия (злокачественное новообразование) у таких мышей появляется значительно раньше. Хотя необходимость андрогенов для развития рака простаты не вызывает сомнений, сложно установить связь между относительным уровнем андрогенов в крови и риском развития рака простаты. Для объяснения различий в частоте возникновения и степени выраженности рака простаты были предложены расовые различия в уровне циркулирующих в крови андрогенов. Впрочем, данные по связи между уровнем андрогенов в крови и риском развития рака предстательной железы весьма противоречивы, и окончательного решения по этому вопросу нет. Возможно, противоречивость данных объясняется варьирующей активностью андрогеновых рецепторов, которая может играть исключительно важную роль в развитии рака простаты[11].

Показано, что генетическое разнообразие в локусе AR связано с риском рака простаты. В частности, установлено, что количество повторов в области CAG-повторов обратно связано с активностью AR. Проявление этого на клеточном уровне тканеспецифично из-за того, что полиглутаминовый участок в N-концевом домене оказывает влияние на взаимодействие рецептора с p160 и другими коактиваторами. В различных исследованиях было показано, что чем короче участок CAG-повторов в N-концевом домене AR, тем агрессивнее опухоль, раньше начало развития рака и выше вероятность рецидива. Впрочем, в других исследованиях получены иные данные. С риском рака простаты связывают и другие изменения в AR, например, в 5'-нетранслируемой области, но объяснения этим связям пока ещё нет. В отличие от синдрома нечувствительности к андрогеном, для которого был определёно множество вызывающих мутаций, мутаций, обусловливающих предрасположенность к раку простаты, немного. Впрочем, одна такая наследуемая мутация (миссенс-мутация) была обнаружена в Финляндии[11].

В клетках рака простаты ген AR иногда подвергается различным изменениям. Было установлено, что клетки рака простаты, как и клетки эпителия простаты, из которых они произошли, сохраняют необходимость в андрогенах, и в условиях недостатка андрогенов погибают. В самом деле, в 80 % случаях клетки рака простаты реагируют на отсутствие андрогенов. Однако в условиях терапии, направленной на снижение уровня андрогенов (например, в результате кастрации), ген AR этих клеток может претерпеть определённые изменения. Так, у 25—30 % пациентов, подвергшихся такому лечению, ген AR претерпевает амплификацию, что увеличивает количество андрогеновых рецепторов в опухолевых клетках и помогает им выживать в условиях низкого уровня андрогенов. В других случаях изменения приводят к повышению чувствительности рецептора к эндогенным агонистам, позволяют ему распознавать более широкий спектр агонистов или уменьшают его чувствительность к антиандрогенам[11].

Другие раковые заболевания

До 1970-х годов рак молочной железы с некоторым успехом лечили андрогенами (тестостероном, дигидростероном, флуоксиместероном[en]). Однако впоследствии оказалось, что у женщин, страдающих раком молочной железы, наблюдается повышенный уровень андрогенов в крови. Действительно, группу риска для рака груди составляют женщины в пре- и постменопаузный период с повышенным содержанием эстрогенов, тестостерона и надпочечниковых андрогенов в крови. Изучение животных моделей показало, что комбинированное воздействие эстрогенов и тестостерона индуцировало пролиферацию клеток молочной железы, сверхэкспрессию андрогенового рецептора и активацию генов-мишеней эстрогенов, причём все эти эффекты устранялись терапией с применением антиандрогенов. Однако разработка антиандрогенов, специфичных к раку молочной железы, находится на зачаточном уровне, хотя о наличии андрогеновых рецепторов в этой ткани известно уже почти 50 лет[30].

Возможно, что андрогеновые рецепторы задействованы в развитии карциномы слюнных желёз[en][61]. Кроме того, выдвинуто предположение, что андрогены (в частности, дигидростерон) участвуют в развитии рака яичника[62].

Примечания

  1. 2AM9; Pereira de J. Tran K., Côté P. L., Cantin L., Blanchet J., Labrie F., Breton R. Comparison of crystal structures of human androgen receptor ligand-binding domain complexed with various agonists reveals molecular determinants responsible for binding affinity. (англ.) // Protein science : a publication of the Protein Society. — 2006. — Vol. 15, no. 5. — P. 987–999. — PMID 16641486. исправить
  2. Regulation of androgen action. (англ.) // Vitamins and hormones. — 1999. — Vol. 55. — P. 309–352. — PMID 9949684. исправить
  3. International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors. (англ.) // Pharmacological reviews. — 2006. — Vol. 58, no. 4. — P. 782–797. — PMID 17132855. исправить
  4. ↑ Androgen Physiology: Receptor and Metabolic Disorders (англ.). — 2000. — PMID 25905257. исправить
  5. Biological actions of androgens. (англ.) // Endocrine reviews. — 1987. — Vol. 8, no. 1. — P. 1–28. — PMID 3549275. исправить
  6. The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions. (англ.) // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). — 2002. — Vol. 16, no. 10. — P. 2181–2187. — PMID 12351684. исправить
  7. The molecular basis of male sexual differentiation. (англ.) // European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. — 2000. — Vol. 142, no. 2. — P. 101–110. — PMID 10664515. исправить
  8. Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1988. — Vol. 240, no. 4850. — P. 324–326. — PMID 3353726. исправить
  9. Cloning, structure and expression of a cDNA encoding the human androgen receptor. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1988. — Vol. 153, no. 1. — P. 241–248. — PMID 3377788. исправить
  10. ↑ Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. (англ.) // Endocrine reviews. — 1995. — Vol. 16, no. 3. — P. 271–321. — PMID 7671849. исправить
  11. ↑ Molecular biology of the androgen receptor. (англ.) // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2002. — Vol. 20, no. 13. — P. 3001–3015. — PMID 12089231. исправить
  12. NCBI: AR androgen receptor [ Homo sapiens (human) ].
  13. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. (англ.) // Nature. — 1991. — Vol. 352, no. 6330. — P. 77–79. — PMID 2062380. исправить
  14. ↑ Molecular mechanisms of androgen receptor-mediated gene regulation: structure-function analysis of the AF-1 domain. (англ.) // Endocrine-related cancer. — 2004. — Vol. 11, no. 2. — P. 281–293. — PMID 15163303. исправить
  15. ↑ Androgen receptor isoforms AR-A and AR-B display functional differences in cultured human bone cells and genital skin fibroblasts. (англ.) // Steroids. — 2003. — Vol. 68, no. 14. — P. 1179–1187. — PMID 14643880. исправить
  16. Nuclear receptors: one big family. (англ.) // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). — 2009. — Vol. 505. — P. 3–18. — PMID 19117136. исправить
  17. Identification of two transcription activation units in the N-terminal domain of the human androgen receptor. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1995. — Vol. 270, no. 13. — P. 7341–7346. — PMID 7706276. исправить
  18. The structural basis of androgen receptor activation: intramolecular and intermolecular amino-carboxy interactions. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2005. — Vol. 102, no. 28. — P. 9802–9807. — PMID 15994236. исправить
  19. Ligand-specific dynamics of the androgen receptor at its response element in living cells. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2007. — Vol. 27, no. 5. — P. 1823–1843. — PMID 17189428. исправить
  20. Compartmentalization of androgen receptor protein-protein interactions in living cells. (англ.) // The Journal of cell biology. — 2007. — Vol. 177, no. 1. — P. 63–72. — PMID 17420290. исправить
  21. Evidence for an anti-parallel orientation of the ligand-activated human androgen receptor dimer. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1995. — Vol. 270, no. 50. — P. 29983–29990. — PMID 8530400. исправить
  22. Functional interactions of the AF-2 activation domain core region of the human androgen receptor with the amino-terminal domain and with the transcriptional coactivator TIF2 (transcriptional intermediary factor2). (англ.) // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). — 1998. — Vol. 12, no. 8. — P. 1172–1183. — PMID 9717843. исправить
  23. ↑ Distinct recognition modes of FXXLF and LXXLL motifs by the androgen receptor. (англ.) // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). — 2004. — Vol. 18, no. 9. — P. 2132–2150. — PMID 15178743. исправить
  24. Characterization of nuclear import of the domain-specific androgen receptor in association with the importin alpha/beta and Ran-guanosine 5'-triphosphate systems. (англ.) // Endocrinology. — 2008. — Vol. 149, no. 8. — P. 3960–3969. — PMID 18420738. исправить
  25. Identification and characterization of a ligand-regulated nuclear export signal in androgen receptor. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2003. — Vol. 278, no. 43. — P. 41998–42005. — PMID 12923188. исправить
  26. Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility. (англ.) // Reproductive biomedicine online. — 2005. — Vol. 10, no. 1. — P. 42–48. — PMID 15705293. исправить
  27. Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease. (англ.) // Journal of molecular endocrinology. — 1998. — Vol. 21, no. 3. — P. 235–257. — PMID 9845666. исправить
  28. Androgens and androgen receptor in prostate and ovarian malignancies. (англ.) // Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. — 2003. — Vol. 8. — P. 780–800. — PMID 12700055. исправить
  29. ↑ Androgen physiology. (англ.) // Seminars in reproductive medicine. — 2006. — Vol. 24, no. 2. — P. 71–77. — PMID 16633980. исправить
  30. ↑ Targeting the androgen receptor in prostate and breast cancer: several new agents in development. (англ.) // Endocrine-related cancer. — 2015. — Vol. 22, no. 3. — P. 87–106. — PMID 25722318. исправить
  31. Cell- and gene-specific regulation of primary target genes by the androgen receptor. (англ.) // Genes & development. — 2007. — Vol. 21, no. 16. — P. 2005–2017. — PMID 17699749. исправить
  32. Distinguishing androgen receptor agonists and antagonists: distinct mechanisms of activation by medroxyprogesterone acetate and dihydrotestosterone. (англ.) // Molecular endocrinology (Baltimore, Md.). — 1999. — Vol. 13, no. 3. — P. 440–454. — PMID 10077001. исправить
  33. Recruitment of the androgen receptor via serum response factor facilitates expression of a myogenic gene. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2005. — Vol. 280, no. 9. — P. 7786–7792. — PMID 15623502. исправить
  34. Androgens up-regulate the insulin-like growth factor-I receptor in prostate cancer cells. (англ.) // Cancer research. — 2005. — Vol. 65, no. 5. — P. 1849–1857. — PMID 15753383. исправить
  35. The androgen receptor for the radiation oncologist. (англ.) // Cancer radiotherapie : journal de la Societe francaise de radiotherapie oncologique. — 2015. — PMID 25921704. исправить
  36. ↑ Эпигенетика / под ред. С. Д. Эллиса, Т. Дженювейна, Д. Рейнберга.. — М.: Техносфера, 2013. — С. 200. — 496 с. — ISBN 978-5-94836-257-1.
  37. Sexual differentiation. (англ.) // Journal of endocrinological investigation. — 2003. — Vol. 26, no. 3 Suppl. — P. 23–28. — PMID 12834017. исправить
  38. Polymorphism of the androgen receptor gene is associated with male pattern baldness. (англ.) // The Journal of investigative dermatology. — 2001. — Vol. 116, no. 3. — P. 452–455. — PMID 11231320. исправить
  39. Role of estrogen and androgen in pubertal skeletal physiology. (англ.) // Medical and pediatric oncology. — 2003. — Vol. 41, no. 3. — P. 217–221. — PMID 12868122. исправить
  40. Molecular insights into androgen actions in male and female reproductive function from androgen receptor knockout models. (англ.) // Human reproduction update. — 2010. — Vol. 16, no. 5. — P. 543–558. — PMID 20231167. исправить
  41. Androgen receptor (AR) in osteocytes is important for the maintenance of male skeletal integrity: evidence from targeted AR disruption in mouse osteocytes. (англ.) // Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. — 2012. — Vol. 27, no. 12. — P. 2535–2543. — PMID 22836391. исправить
  42. Androgen receptor (AR) gene CAG trinucleotide repeat length associated with body composition measures in non-syndromic obese, non-obese and Prader-Willi syndrome individuals. (англ.) // Journal of assisted reproduction and genetics. — 2015. — PMID 25925349. исправить
  43. ↑ Androgen receptor in human endothelial cells. (англ.) // The Journal of endocrinology. — 2015. — Vol. 224, no. 3. — P. 131–137. — PMID 25563353. исправить
  44. The cochaperone Bag-1L enhances androgen receptor action via interaction with the NH2-terminal region of the receptor. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2003. — Vol. 23, no. 20. — P. 7189–7197. — PMID 14517289. исправить
  45. The cell fate determination factor dachshund inhibits androgen receptor signaling and prostate cancer cellular growth. (англ.) // Cancer research. — 2009. — Vol. 69, no. 8. — P. 3347–3355. — PMID 19351840. исправить
  46. Negative modulation of androgen receptor transcriptional activity by Daxx. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2004. — Vol. 24, no. 24. — P. 10529–10541. — PMID 15572661. исправить
  47. DJBP: a novel DJ-1-binding protein, negatively regulates the androgen receptor by recruiting histone deacetylase complex, and DJ-1 antagonizes this inhibition by abrogation of this complex. (англ.) // Molecular cancer research : MCR. — 2003. — Vol. 1, no. 4. — P. 247–261. — PMID 12612053. исправить
  48. Tip60 and histone deacetylase 1 regulate androgen receptor activity through changes to the acetylation status of the receptor. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2002. — Vol. 277, no. 29. — P. 25904–25913. — PMID 11994312. исправить
  49. SRY interacts with and negatively regulates androgen receptor transcriptional activity. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2001. — Vol. 276, no. 49. — P. 46647–46654. — PMID 11585838. исправить
  50. Linking beta-catenin to androgen-signaling pathway. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2002. — Vol. 277, no. 13. — P. 11336–11344. — PMID 11792709. исправить
  51. Modulation of androgen receptor transactivation by gelsolin: a newly identified androgen receptor coregulator. (англ.) // Cancer research. — 2003. — Vol. 63, no. 16. — P. 4888–4894. — PMID 12941811. исправить
  52. Melanoma antigen gene protein MAGE-11 regulates androgen receptor function by modulating the interdomain interaction. (англ.) // Molecular and cellular biology. — 2005. — Vol. 25, no. 4. — P. 1238–1257. — PMID 15684378. исправить
  53. ↑ A new oral testosterone undecanoate formulation. (англ.) // World journal of urology. — 2003. — Vol. 21, no. 5. — P. 311–315. — PMID 14579074. исправить
  54. Liver toxicity of a new anabolic agent: methyltrienolone (17-alpha-methyl-4,9,11-estratriene-17 beta-ol-3-one). (англ.) // Steroids. — 1966. — Vol. 8, no. 1. — P. 13–24. — PMID 5955468. исправить
  55. Agonist and antagonist switch DNA motifs recognized by human androgen receptor in prostate cancer. (англ.) // The EMBO journal. — 2015. — Vol. 34, no. 4. — P. 502–516. — PMID 25535248. исправить
  56. Progestins can mimic, inhibit and potentiate the actions of androgens. (англ.) // Pharmacology & therapeutics. — 1983. — Vol. 23, no. 3. — P. 443–459. — PMID 6371845. исправить
  57. Progestogens with antiandrogenic properties. (англ.) // Drugs. — 2003. — Vol. 63, no. 5. — P. 463–492. — PMID 12600226. исправить
  58. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial. (англ.) // Journal of cachexia, sarcopenia and muscle. — 2011. — Vol. 2, no. 3. — P. 153–161. — PMID 22031847. исправить
  59. The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. (англ.) // The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences. — 2013. — Vol. 68, no. 1. — P. 87–95. — PMID 22459616. исправить
  60. Human androgen insensitivity syndrome. (англ.) // Journal of andrology. — 1995. — Vol. 16, no. 4. — P. 299–303. — PMID 8537246. исправить
  61. Salivary duct carcinoma: the predominance of apocrine morphology, prevalence of histologic variants, and androgen receptor expression. (англ.) // The American journal of surgical pathology. — 2015. — Vol. 39, no. 5. — P. 705–713. — PMID 25871467. исправить
  62. Role of dihydrotestosterone (DHT) on TGF-β1 signaling pathway in epithelial ovarian cancer cells. (англ.) // Journal of cancer research and clinical oncology. — 2015. — PMID 26091707. исправить

Литература

  • Handelsman D. J. Androgen Physiology, Pharmacology and Abuse (англ.). — 2000. — PMID 25905231. исправить

Ссылки

  • База данных известных мутаций андрогенового рецептора (2013 год).


Андрогеновый рецептор.

© 2014–2023 light-industry-up.ru, Россия, Краснодар, ул. Листопадная 53, +7 (861) 501-67-06