Линезолид (МНН) — синтетический антибиотик, используемый для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, которые устойчивы к другим антибиотикам. Представитель класса оксазолидинонов, линезолид является активным по отношению к большинству грамположительных бактерий, которые вызывают болезни, включая стрептококки, устойчивые к ванкомицину энтерококки и метициллин-резистентный золотистый стафилококк.^[1] Основными показаниями линезолида являются инфекционные заболевания кожи, мягких тканей и пневмония (в частности, госпитальная пневмония), хотя становится популярным его использование при различных других инфекционных заболеваниях.

Открытый в 1990-х годах и впервые одобренный для использования в 2000 году, линезолид был первым коммерчески доступным антибиотиком класса оксазолидинона. По состоянию на 2009 год, это единственный на фармацевтическом рынке оксазолидинон, хотя другие препараты данной группы находятся в стадии разработки. Как ингибитор синтеза белков, он останавливает рост бактерий, нарушая у них биосинтез белка. Хотя многие антибиотики действуют подобным образом, точный механизм действия линезолида представляется уникальным для класса оксазолидинонов. Устойчивость бактерий к линезолиду остаётся очень низкой (первые сообщения были в 1999 году), однако она может возрасти.

При приёме внутрь в течение коротких периодов линезолид относительно безопасен; он может быть использован у пациентов всех возрастов и у людей с заболеваниями печени или почечной недостаточностью. Общие побочные эффекты краткосрочного приёма включают головную боль, диарею и тошноту. Длительное применение, однако, связано с серьёзными побочными эффектами; линезолид может вызвать подавление функции костного мозга и тромбоцитопению, особенно при его использовании более двух недель. Применение линезолида на более длительный период может привести к периферической невропатии (которая может быть необратимой), поражению зрительного нерва и лактатацидозу (накопление молочной кислоты в организме). Всё это возникает, скорее всего, в связи с токсическим поражением митохондрий.

Линезолид является достаточно дорогим препаратом, а курс лечения может стоить до нескольких тысяч долларов США;^[2] тем не менее, он представляется более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики,^[3] главным образом в связи с возможностью перехода от внутривенного на пероральный метод введения, как только состояние пациента стабилизируется, без необходимости коррекции доз.

История

Оксазолидиноны были известны как ингибиторы моноаминоксидазы с конца 1950-х годов. Их антибактериальные свойства были обнаружены исследователями E.I. duPont de Nemours в 1970-х годах.^[4] В 1978 году DuPont запатентовала ряд производных оксазолидинона как эффективные в лечении бактериальных и грибковых заболеваний растений, а в 1984 году другой патент описал их эффективность в лечении бактериальных инфекций у млекопитающих.^{[4] [5]} В 1987 году учёные DuPont представили подробное описание оксазолидинонов как новый класс антибиотиков с новым механизмом действия.^{[4] [6]} Однако обнаружилось, что синтезированные в те времена соединения были токсичны для печени и разработки были прекращены.^[7]

Компании Pharmacia & Upjohn (теперь часть Pfizer) начала свою собственную программу исследований оксазолидинона в 1990-х годах. Исследования соединений «структура-активность» привели к разработке нескольких подклассов производных оксазолидинона с различными профилями безопасности и антимикробной активности. Два соединения рассматривались как кандидаты в лекарства: эперезолид (кодовое название PNU-100592) и линезолид (PNU-100766).^{[8] [9]} На доклинических стадиях разработок они были схожи по антибактериальной активности и безопасности, поэтому они перешли в фазу I клинических испытаний с целью выявления любых различий в фармакокинетике.^{[7] [10]} Было обнаружено, что линезолид имеет фармакокинетические преимущества. Его можно принимать только два раза в день, в то время как эперезолид необходимо принимать 3 раза в день для достижения аналогичного эффекта. Поэтому линезолид был выбран для дальнейших исследований.^[8] FDA разрешило применение линезолида 18 апреля 2000 года.^[11] В последующим препарат был разрешён в Бразилии (июнь 2000 г.),^[12] Великобритании (январь 2001),^{[9] [13]} Японии и Канаде (апрель 2001),^{[14] [15] [16]} Европе (в течение 2001 года),^[17] и в других странах Латинской Америки и Азии.^[15]

На сегодняшний день линезолид — единственный антибиотик-оксазолидинон, доступный на фармакологическом рынке.^[18] Другие представители этого класса в стадии разработки, например посизолид (AZD2563),^[19] ранбезолид (RBX 7644), ^[20] торезолид (TR-701),^{[18] [21]} и радезолид (RX-1741).^[22]

Спектр активности

Линезолид эффективен против всех клинически значимых грамположительных бактерий, клеточная стенка которых содержит толстый слой пептидогликанов и они не имеют наружной мембраны. К ним относят Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые энтерококки), золотистый стафилококк (включая метициллин-устойчивый золотистый стафилококк, англ. MRSA), Streptococcus agalactiae, пневмококк, Streptococcus pyogenes, зеленящие стрептококки, Listeria monocytogenes и Corynebacterium (последние наиболее восприимчивы к линезолиду с минимальной ингибирующей концентрацией обычно ниже 0,5 мг/л).^{[1] [5] [23]} Линезолид также весьма активен in vitro против некоторых микобактерий.^[5] Предполагают, что он очень эффективен против Nocardia, но из-за высокой стоимости и потенциально серьёзных побочных эффектов, авторы рекомендовали комбинировать с другими антибиотиками или применять только как резервный антибиотик в случаях, когда традиционное лечение не эффективно. ^[24]

Считают, что линезолид обладает бактериостатическим действием против большинства микроорганизмов (то есть, он останавливает их рост и размножение, фактически не убивая их), но также обладает бактерицидным действием в отношении стрептококков.^{[1] [25]} Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на его бактериостатическое действие in vitro, линезолид «ведёт себя» как бактерицидный антибиотик in vivo, поскольку он ингибирует образование токсинов стафилококков и стрептококков.^[8] Он также обладает пост-антибиотиковым действием на большинство бактерий от одного до четырех часов, что означает временное подавление роста бактерий даже после прекращения приёма препарата.^[26]

Грамотрицательные бактерии

Линезолид не имеет клинически значимого действия на большинство грамотрицательных бактерий. Pseudomonas и энтеробактерии, например, не восприимчивы к его действию. ^[25] In vitro он активен в отношении Pasteurella multocida,^{[1] [27]} фузобактерий, Moraxella catarrhalis, легионелл, бордетелл, Elizabethkingia meningoseptica и умеренно активен (с минимальной подавляющей концентрацией для 90 % штаммов 8 мг/л) в отношении гемофильной инфекции.^{[25] [28]} Линезолид также показал хороший эффект как препарат второй линии для лечения инфекций Capnocytophaga.^{[29] [30]}

Подобные антибиотики

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий похож на спектр гликопептидного антибиотика ванкомицина, который уже давно входит в стандарт лечения инфекций MRSA и эти 2 препарата часто сравнивают.^{[26] [31]} К другим подобным антибиотикам относят тейкопланин, квинупристин/дальфопристин (Synercid, сочетание двух стрептограминов, не активен в отношении Е. faeсalis)^[7] и даптомицин (Cubicin, липопептид). Также некоторые препараты находятся на стадии разработки, такие как цефтобипрол, далбаванцин и телаванцин. Только линезолид можно применять перорально.^[26] В будущем, оритаванцин и иклаприм могут стать альтернативой пероральной форме линезолида. Оба препарата находятся на ранней стадии клинических разработок.^[26]

Показания

Основное показание линезолида — лечение тяжёлых инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивые к другим антибиотикам. Препарат не должен применяться против бактерий, которые чувствительны к антибиотикам с более узким спектром действия, такие как пенициллины и цефалоспорины. В популярной прессе и научной литературе, линезолид был назван «резервным антибиотиком», который следует использовать с осторожностью как препарат «последней инстанции» в отношении потенциально неразрешимых инфекций.^{[32] [33]}

В США, FDA-утверждёнными показаниями для использования линезолида являются: ванкомицин-устойчивые энтерококковые инфекции с или без бактериемии; госпитальные и внегоспитальные пневмонии, вызванные золотистым стрептококком или пневмококком; осложненные кожные инфекции (англ. cSSSI), вызванные чувствительными бактериями, в том числе инфекции диабетической стопы, если осложняется остеомиелитом, и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes или золотистым стрептококком. Производитель не рекомендует использование линезолида при внегоспитальных пневмониях или неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных MRSA.^[1] В Великобритании пневмония и cSSSI — единственные показания, отмеченные в маркировке продукции.^[13] Полагают, что линезолид безопасен и эффективен для применения у детей и новорождённых также, как и у взрослых. ^[26]

Инфекции кожи и мягких тканей

Крупный мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что линезолид эффективнее гликопептидных антибиотиков (например, ванкомицина и тейкопланина) и бета-лактамных антибиотиков, при лечении инфекций кожи и мягких тканей (англ. SSTIs), вызванных грамположительными бактериями^[34]. Также небольшие исследования подтвердили превосходство линезолида над тейкопланином при лечении всех тяжелых грамположительных инфекций. ^[35]

При лечении синдрома диабетической стопы, линезолид, как полагают, дешевле и эффективнее ванкомицина. ^[36] В открытом исследовании 2004 года линезолид был также эффективен, как и ампициллин/сульбактам, ко-амоксиклав и намного эффективнее у пациентов с язвами нижних конечностей и без остеомиелита, но со значительно более высоким уровнем побочных эффектов. ^{[37] [38]} Однако, мета-анализ 2008 года 18-ти рандомизированных контролируемых исследований, показал, что лечение линезолидом бывает неэффективным также часто, как и лечение другими антибиотиками, независимо от наличия или отсутствия у больного остеомиелита. ^[39]

Некоторые авторы рекомендуют применение комбинации более дешевых и более экономически эффективных препаратов (например, ко-тримоксазола с рифампицином или клиндамицином) перед назначением линезолида при лечении SSTI, когда восприимчивость возбудителя это позволяет. ^{[38] [40]}

Пневмония

Как полагают, нет существенной разницы в отношении эффективности лечения между линезолидом, гликопептидами или соответствующими бета-лактамными антибиотиками при лечении пневмонии. ^[34] Клинические руководства по лечению внегоспитальной пневмонии, разработанные Американским торакальним обществом и Обществом инфекционных заболеваний Америки, рекомендуют линезолид как резервный антибиотик для случаев, когда MRSA подтверждена как возбудитель или когда предполагается MRSA инфекция на основе клинических проявлений. ^[41] Руководства Британского торакального общества не рекомендует его для лечения первой линии, а скорее, как альтернативу ванкомицину. ^[42] Линезолид также приемлем как препарат второй линии при лечении внегоспитальной пневмококковой пневмонии, когда существует устойчивость к пенициллину. ^[41]

Руководства США рекомендуют как линезолид, так и ванкомицин в качестве препарата первой линии для лечения госпитальных (нозокомиальных) пневмоний MRSA. ^[43] Некоторые исследования показали, что линезолид лучше, чем ванкомицин против внутригоспитальных пневмоний, особенно вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной MRSA, возможно потому, что проникновение линезолида в бронхиальную жидкость значительно выше, чем ванкомицина. Однако, поднятые несколько вопросов по дизайну исследования, ставят под сомнение результаты, которые указывают на превосходство линезолида. ^[38] Несмотря на это, преимущества линезолида включают высокую биодоступность (так как он позволяет легко переходить на пероральную терапию), а также тот факт, что нарушение функции почек не является препятствием для его использования (в то время как достичь правильной дозировки ванкомицина у больных с почечной недостаточностью очень сложно). ^[43]

Неутверждённые показания

Традиционно считается, что так называемые «глубокие» инфекции, такие как остеомиелит или инфекционный эндокардит, следует лечить бактерицидными антибиотиками, а не бактериостатическими. Тем не менее, доклинические исследования были проведены для оценки эффективности линезолида при этих инфекциях ^[8] и препарат успешно применяется для их лечения в клинической практике. Полагают, что линезолид является оправданным терапевтическим вариантом для инфекционного эндокардита, вызванного несколькими устойчивыми грамположительными бактериями, несмотря на отсутствие высококачественных доказательств в пользу такого применения. ^{[45] [46]} Результаты лечения энтерококкового эндокардита варьировали, в некоторых случаях лечение было успешно, а в других ответа на терапию не было. ^{[47] [48] [49] [50] [51] [52]} Доказательства низкого и среднего качества также установили возможность его использования при инфекционных поражениях в костях и суставах, в том числе при хроническом остеомиелите, хотя побочные эффекты вызывают серьёзную озабоченность при длительном применении препарата. ^{[53] [54] [55] [56] [57] [58]}

В сочетании с другими препаратами, линезолид был использован для лечения туберкулёза.^[59] Оптимальная доза для этой цели не была установлена. У взрослых дозировки 1 и 2 раза в день были использованы с достижением хорошего эффекта. Часто требуется много месяцев лечения и скорость развития побочных эффектов сильно зависит от дозы. ^{[60] [61]} Недостаточно надёжных доказательств эффективности и безопасности этого показания для постоянного применения. ^[26]

Линезолид изучен в качестве альтернативы ванкомицину при лечении фебрильной нейтропении у онкологических больных, при подозрении на грамположительную инфекцию. ^[62] Он также является одним из немногих антибиотиков, которые диффундируют в стекловидное тело и поэтому линезолид может быть эффективен при лечении эндофтальмита, вызванного чувствительными бактериями. Опять же, мало доказательств для его использования при таком состоянии, так как инфекционный эндофтальмит широко и эффективно лечится ванкомицином, который вводится непосредственно в глаз. ^[38]

Инфекции центральной нервной системы

В исследованиях на животных пневмококкового менингита, было обнаружено, что линезолид хорошо проникает в спинномозговую жидкость, но его эффективность меньше, чем у других антибиотиков. ^{[5] [63]} Полагают, что не появится достаточное количество доказательств высокого качества в пользу рутинного применения линезолида для лечения бактериального менингита. Тем не менее, линезолид успешно применяется во многих случаях инфекций центральной нервной системы, включая менингит, вызванных чувствительными бактериями, а также он был предложен как опрадавнный выбор при этих показаниях, когда варианты лечения ограничены или когда другие антибиотики не эффективны. ^{[29] [64]} Руководство Общества по инфекционным болезням Америки рекомендует линезолид как препарат выбора при менингите VRE и в качестве альтернативы ванкомицину при менингите MRSA. ^[65] Считают, что линезолид превосходит ванкомицин при лечении внегоспитальной MRSA инфекции центральной нервной системы, хотя и очень мало сообщений было опубликовано о случаях таких инфекций (по состоянию на 2009 год). ^[66]

Катетер-ассоциированные инфекции

В марте 2007 года, FDA сообщил о результатах рандомизированного открытого клинического испытания в III фазе, где сравнивался линезолид с ванкомицином при лечении катетер-ассоциированных инфекций крови. Пациентам получаемое лечение ванкомицином может быть заменено на оксациллин или диклоксациллин, если бактерии, вызывающие инфекцию, восприимчивы, а пациенты в обеих группах (линезолида и ванкомицина) при необходимости могут получать специфическое лечение в отношении грамотрицательных бактерий. ^[67] Само исследование было опубликовано в январе 2009 года. ^[68]

Линезолид ассоциировался с большей смертностью, чем сравниваемые с ним антибиотики. Когда были собраны данные по всем участникам, исследование показало, что 21,5 % из тех, кто получал линезолид, умерли по сравнению с 16 % умерших в группе, где его не получали. Такая разница объясняется недостаточной эффективностью линезолида в лечении только грамотрицательных инфекций или смешанной грамположительной/грамотрицательной инфекции. Только в группе участников с грамположительной инфекцией безопасность и эффективность линезолида и ванкомицина оказались одинаковы. ^{[67] [68]} В свете этих результатов, FDA издало предупреждение для работников здравоохранения, что линезолид не одобрен для лечения катетер-ассоциированных инфекций или инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. ^[67]

Побочные эффекты

При использовании в течение короткого периода, линезолид является относительно безопасным препаратом. ^[31] Общие побочные эффекты линезолида (возникающие у более чем 1 % людей, принимающих линезолид) включают диарею (по сведениям у 3-11 % участников клинических испытаний), головную боль (1-11 %), тошноту (3-10 %), рвоту (1-4 %), сыпь (2 %), запор (2 %), изменение восприятия вкуса (1-2 %) и изменение цвета языка (0.2-1 %). ^[2] Могут возникать грибковые инфекции, такие как оральный и вагинальный кандидоз, так как линезолид подавляет бактериальную флору в организме и открывает нишу для грибов (так называемый антибиотиковый кандидоз). ^[2] Менее распространенные (и потенциально более серьезные) побочные эффекты — аллергические реакции, панкреатит и повышение уровня трансаминаз, что может быть признаком поражения печени. ^{[2] [9]} В отличие от некоторых антибиотиков, таких как эритромицин, и хинолонов, линезолид не влияет на интервал QT на ЭКГ, который показывает электрическую проводимость сердца. ^{[9] [69]} У детей побочные эффекты такие как и у взрослых. ^[69]

Как почти все антибиотики, линезолид ассоциирован с возникновением Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD) и псевдомембранозного колита, хотя последний редок, возникая у одного из двух тысяч пациентов в клинических испытаниях. ^{[2] [9] [69] [70]} C. difficile , как полагают, восприимчив к линезолиду in vitro и препарат даже рассматривают для возможного лечения CDAD. ^[71]

Длительное применение

Подавление функции костного мозга, проявляющееся в частности тромбоцитопенией (уменьшение количества тромбоцитов), может возникнуть при лечении линезолидом; полагают, что это единственный побочный эффект, который возникает значительно чаще при использовании линезолида, чем при применении гликопептидов или бета-лактамов. ^[34] Он редко возникает у больных, получающих препарат в течение 14 дней или меньше, но встречается гораздо чаще у пациентов, которые получают линезолид более длительным курсом или у которых есть почечная недостаточность. ^{[9] [72]}

Длительное использование линезолида также ассоциировано с периферической невропатией и оптической невропатией, которые является наиболее распространенными после нескольких месяцев лечения и могут быть необратимыми. ^{[73] [74] [75] [76]} Хотя механизм повреждения все еще не совсем понятен, токсическое повреждение митохондрий предполагают в качестве причины; ^{[77] [78]} линезолид является токсичным для митохондрий, вероятно, из-за сходства митохондриальной и бактериальной рибосом ^[79] Лактатацидоз, потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты в организме, может также возникать в связи с митохондриальной токсичностью. ^[77] Из-за этих эффектов длительного лечения, производитель рекомендует еженедельно проводить клинический анализ крови во время терапии линезолидом для контроля за возможным подавлением функции костного мозга и рекомендует проводить лечение не более 28 дней. ^{[1] [9]} Протокол более интенсивного мониторинга для раннего выявления токсичности у тяжелобольных пациентов, получаюших линезолид, был разработан и предложен группой исследователей в Мельбурне, Австралия. Протокол включает проведение два раза в неделю анализов крови и функциональных проб печени; измерение уровня лактата в сыворотке крови для раннего обнаружения лактатацидоза; оценка всех лекарств принимаемых пациентом, отменяя назначение тех, которые могут взаимодействовать с линезолидом и периодические осмотры глаз и оценка неврологического статуса у пациентов, которые должны получать линезолид более четырех недель. ^[80]

Побочные эффекты длительного применения линезолида были впервые выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения. Подавление функции костного мозга не было выявлено в ходе III фазы исследований, в которых лечение не превышало 21 дней. Хотя у некоторых участников ранних исследований возникала тромбоцитопения, она оказалась обратимой и не возникала значительно чаще, чем в контрольной группе (где участники не принимали линезолид). ^[5] Были также постмаркетинговые сообщения о судорогах и, по состоянию на июль 2009 года, одиночные случаи паралича Белла (паралич лицевого нерва) и токсичном поражении почек. ^[69]

Химия

При физиологическом рН, линезолид существует в незаряженном состоянии. Он умеренно растворим в воде (приблизительно 3 мг/мл), с log Р 0,55. ^[26]

Фармакокинетика

Одним из преимуществ линезолид является его высокая биодоступность (около 100 %) при пероральном применении. Это означает, что пациенты, получающие линезолид внутривенно могут начать принимать препарат перорально, как только их состояние позволяет, в то время как схожие антибиотики (например, ванкомицин и квинупристин/дальфопристин) могут назначаться только внутривенно. ^[81] При приеме линезолида с пищей возможно некоторое замедление его абсорбции, но площадь под кривой не изменяется. ^[26]

Линезолид обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (примерно 31 %, но значения сильно варьируют) и кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 40-50 литров. ^[2] Пик концентрации в сыворотке крови (С _макс) достигается через 1-2 часа после введения препарата. Линезолид хорошо распределяется во всех тканях в организме, кроме костного матрикса и белой жировой ткани. ^[8] Примечательно, что концентрация линезолида в жидкости эпителия слизистой оболочки нижних дыхательных путей по крайней мере одинакова, а зачастую и выше, чем таковая в сыворотке крови (некоторые авторы сообщают, что концентрация в бронхиальной жидкости в четыре раза выше, чем в сыворотке крови), чем можно объяснить его эффективность при лечении пневмонии. Концентрация в спинномозговой жидкости варьирует;пик концентрации в СМЖ ниже, чем сыворотки крови из-за медленной диффузии через гематоэнцефалический барьер и корыта концентрации в СМЖ выше по той же причине.^[26] Средний период полураспада составляет три часа у детей, четыре часа у подростков и пять часов у взрослых. ^[1]

Линезолид метаболизируется в печени путем окисления морфолинового кольца без участия системы цитохрома Р450. Этот метаболический путь приводит к образованию двух крупных неактивных метаболитов (что каждый приходится около 45 % и 10 % дозы выделяется в устойчивом состоянии), одного малого метаболита и нескольких следовых метаболитов, ни один из которых приходится более 1 % выделяется дозы. ^[82] Клиренс линезолида зависит от возраста и пола; он самый быстрый у детей (на долю которого приходится более короткий период полураспада) и, вероятно, на 20 % ниже у женщин, чем у мужчин.^{[1] [82] [83]}

Применение в особых группах населения

У взрослых и детей старше 12 лет, линезолид обычно назначается каждые 12 часов перорально или внутривенно. ^{[5] [81]} У детей младшего возраста и младенцев, препарат назначается каждые 8 часов. ^[84] Нет точной дозировки для лиц пожилого возраста, людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью или для пациентов с нарушениями функции почек. ^[2] Люди, нуждающихся в гемодиализе, должны получать линезолид после процедуры, так как диализ удаляет 30-40 % дозы из организма, нет точной дозировки для пациентов, которые находятся на непрерывной гемофильтрации ^[2], хотя и более частое введение может быть оправдано в некоторых случаях. ^[26] По данным одного исследования, вводить линезолид, возможно, требуется чаще у пациентов с ожогами, которые поражают более 20 % площади тела, когда увеличивается непочечный клиренс препарата. ^[85]

Линезолид в США имеет класс С для беременных, то есть не было никаких достаточных исследований его безопасности при использовании у беременных и хотя исследования на животных показали умеренную токсичность для плода, преимущество использования препарата может превышать риск. ^[1] Он также проникает в грудное молоко, хотя клиническое значение этого неизвестно. ^[28]

Механизм действия

Оксазолидиноны являются ингибиторами синтеза белка: они останавливают рост и размножение бактерий, нарушая трансляцию белков в рибосомах. Хотя механизм действия полностью не понятен, ^[86] линезолид, вероятно, действует на первом этапе синтеза белков — инициации — в отличие от большинства других ингибиторов синтеза белка, которые препятствуют элонгации. ^{[81] [87]}

Препарат делает это путем предотвращения образования инициирующего комплекса, состоящего из 30S и 50S субъединиц рибосомы, тРНК и мРНК. Линезолид связывается с 23S частью 50S субъединицы (центр действия пептидил трансферазы), ^[88] рядом с областью связывания хлорамфеникола, линкомицина и других антибиотиков. В связи с этим уникальным механизмом действия, перекрестная резистентность между линезолидом и другими ингибиторами синтеза белка возникает очень редко или вовсе отсутствует. ^{[5] [26]}

В 2008 году, кристаллическая структура линезолида, связанная с 50S субъединицей рибосомы архея Haloarcula marismortui, была выделена группой ученых из Йельского университета и хранится в Protein Data Bank. ^[89] Другая группа ученых в 2008 году определила структура линезолида, связанного с 50S субъединицей Deinococcus radiodurans. Авторами предложена уточненная модель механизма действия оксазолидинонов, установив, что линезолид занимает А область 50S рибосомной субъединицы, вызывая конформационные изменения, что предотвращает попадание тРНК и в конечном счете, заставляя тРНК отделиться от рибосомы. ^[90]

Устойчивость

О приобретенной устойчивости к линезолиду сообщалось еще в 1999 году, у двух пациентов с тяжелой инфекцией Энтероцоцкус фаециум со множественной лекарственной устойчивостью.^[25] Линезолид-устойчивый золотистый стафилококк был впервые обнаружен в 2001 году. ^[91]

В Соединенных Штатах, устойчивость к линезолиду мониторируется и отслеживается с 2004 года в рамках программы под названием LEADER. Устойчивость остается стабильной и чрезвычайно низкой.^[92] Похожая международная программа — Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study или ZAAPS — действует с 2002 года. В 2007 году общая устойчивость к линезолиду в 23 странах была меньше чем 0,2 % и не существовала среди стрептококков. Устойчивость была выявлена только в Бразилии, Китае, Ирландии и Италии, среди коагулазонегативных стафилококков (0,28 % проб устойчивости), энтерококков (0,11 %) и золотистых стрептококков (0,03 %). ^[93]

Механизм устойчивости

Собственная устойчивость большинства грамотрицательных бактерий к линезолиду связана с активностью истечения насосов, которые активно «выкачивают» линезолид из клетки быстрее, чем он накапливается. ^{[8] [94]}

У грамположительных бактерий обычно развивается устойчивость к линезолиду в результате точечной мутации, известной как G2576T , при которой основание гуанина заменяется тимином в аллели 2576 генов, кодирующих 23S рибосомальную РНК. ^{[95] [96]} Это наиболее распространенный механизм устойчивости стафилококков.^[97] Другие механизмы были обнаружены у пневмококк ов (в том числе мутации в РНК метилтрансферазе, который метилирует G2445 из 23S рРНК и мутации вызывают повышение экспрессии гена транспортера ABC) ^[98] и у эпидермального стафилококка. ^{[99] [100]}

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Линезолид является слабым ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) и не должен применяться одновременно с другими ИМАО, с продуктами, содержащими большое количество тирамина (такие как свинина, сыры, алкогольные напитки, копченые и соленые продукты) и с серотонинергическими препаратами. Существуют постмаркетинговые сообщения о возникновении серотонинового синдрома, когда линезолид принимался с или вскоре после отмены серотонинергических препаратов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как пароксетин и сертралин. ^{[9] [101] [102] [103]} Он может также усиливать гипертензивный эффект симпатомиметических препаратов, таких как псевдоэфедрин или фенилпропаноламин. ^{[5] [104]} Линезолид также не должен сочетаться с петидином (меперидином) ни при каких обстоятельствах из-за риска серотонинового синдрома.

Линезолид не влияет на систему цитохрома P450 (CYP), которая отвечает за метаболизм многих лекарств и, следовательно, не имеет CYP связанных взаимодействий. ^[1]

Фармакоэкономика

Линезолид довольно дорогой препарат; курс лечения может стоить несколько тысяч долларов США, не учитывая другие расходы (например само пребывание в стационаре) . Однако внутривенное введение линезолида может быть заменено на пероральный прием без ущерба для эффективности, пациенты могут быть выписаны из больницы относительно рано и продолжать лечение на дому, в то время как домашнее лечение инъекционными антибиотиками может быть нецелесообразным. ^[3] Сокращение продолжительности пребывания в стационаре снижает общую стоимость лечения, хотя линезолид может быть более дорогим, чем похожие антибиотики.

Были проведены исследования в ряде стран с различными моделями системы здравоохранения для оценки экономической эффективности линезолида по сравнению с гликопептидами, такими как ванкомицин или тейкопланин. В большинстве стран, линезолид был более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики для лечения госпитальной пневмонии и инфекций кожи либо из-за более эффективного лечения и лучшей выживаемости либо за счет снижения общих затрат на лечение. ^[3]

Примечания