Эфавиренз (EFV), продаваемый под торговыми марками Sustiva, представляет собой антиретровирусный препарат, используемый для лечения и профилактики ВИЧ/СПИДа^[1]. Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами. Его можно использовать для профилактики после укола иглой или другого потенциального воздействия. Продается отдельно и в комбинации как эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир. Принимается внутрь^[1].

Общие побочные эффекты включают сыпь, тошноту, головную боль, чувство усталости и проблемы со сном. Некоторые из высыпаний могут быть серьезными, например синдром Стивенса-Джонсона. Другие серьезные побочные эффекты включают депрессию, суицидальную идеацию, проблемы с печенью и эпилептический приступ. Применение препарата небезопасно для использования во время беременности^[1].

Эфавиренз – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI), который блокирует функцию обратной транскриптазы^[1].

Эфавиренз был одобрен для медицинского применения в США в 1998 году^[1] и в Европейском союзе в 1999 году^[2]. Он включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств^[3]. По состоянию на 2016 год он доступен как дженерик^{[4] [5]}.

История

Эфавиренз был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 21 сентября 1998 года^[6].

17 февраля 2016 г. FDA одобрило общий состав таблеток, который будет производить фармацевтическая компания Mylan^{[4] [5]}.

В конце 2018 года Государственная фармацевтическая организация Таиланда (GPO) объявила, что будет производить эфавиренз после получения одобрения со стороны ВОЗ^[7]. Кодовое название эфавиренза – DMP 266, была открыта Du pont Pharma. Европейские страны получили лицензию на производство эфавиренза в мае 1999 года^[8].

Медицинское использование

В отношении ВИЧ-инфекции, которая ранее не лечилась, Группа экспертов по антиретровирусным препаратам Министерства здравоохранения и социальных служб США рекомендует использовать эфавиренз в сочетании с Тенофовир/эмтрицитабин (Трувада) в качестве одной из предпочтительных схем лечения на основе NNRTI у взрослых, подростков^[9] и детей^[10].

Эфавиренз также используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в рамках расширенного режима постконтактной профилактики для снижения риска заражения ВИЧ у людей, подвергающихся значительному риску (например, уколы иглой, некоторые виды незащищенного секса и т. д.)^{[11] [12]}.

Беременность и кормление грудью

Эфавиренз безопасен для использования в первом триместре беременности^[13]. Эфавиренз роникает в грудное молоко, и младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, могут подвергаться воздействию эфавиренза^[14].

Противопоказания

Людям, которые принимали данное лекарство раньше и у которых возникла аллергическая реакция, следует избегать приема дополнительных доз эфавиренза. Реакции гиперчувствительности включают синдром Стивена-Джонсона, токсические кожные высыпания и многоформную эритему^[15].

Побочные эффекты

Психоневрологические эффекты являются наиболее частыми побочными эффектами и включают нарушение сна (включая кошмары, бессонницу, нарушение сна и дневную усталость), головокружение, головные боли, помутнение зрения, тревогу и когнитивные нарушения (включая усталость, спутанность сознания, проблемы с памятью и концентрацией), и депрессия, включая суицидальные мысли^{[16] [17]}. Некоторые люди испытывают эйфорию^[16].

Могут возникнуть сыпь и тошнота^[15].

Использование эфавиренза может дать ложноположительный результат в некоторых анализах мочи на марихуану^{[18] [19]}.

Эфавиренз может удлинять интервал QT, поэтому его не следует назначать людям с рисками torsades de pointes^[20].

Эфавиренз может вызывать судороги у взрослых и детей, у которых в анамнезе были припадки^[15].

Лекарственные взаимодействия

Эфавиренз расщепляется в печени ферментами, принадлежащими к системе цитохрома P450, в которую входят как CYP2B6, так и CYP3A4. Эфавиренз является субстратом этих ферментов и может снизить метаболизм других лекарств, для которых требуются те же ферменты. Однако эфавиренз также индуцирует эти ферменты, что означает усиление активности фермента и повышение метаболизма других препаратов, расщепляемых CYP2B6 и CYP3A4^[15].

Одна группа препаратов, на которую влияет эфавиренз – это ингибиторы протеазы, которые используются при ВИЧ/СПИДе. Эфавиренз снижает уровень большинства ингибиторов протеазы в крови, включая ампренавир, атазанавир и индинавир^[15]. При пониженных уровнях ингибиторы протеазы могут быть неэффективными у людей, принимающих оба препарата, а это означает, что вирус, вызывающий ВИЧ/СПИД, не будет остановлен от репликации и может стать устойчивым к ингибитору протеазы.

Эфавиренз также влияет на противогрибковые препараты, которые используются при грибковых инфекциях, таких как инфекции мочевыводящих путей. Подобно эффекту, наблюдаемому с ингибиторами протеазы, эфавиренз снижает уровень в крови противогрибковых препаратов, таких как вориконазол, итраконазол, кетоконазол и позаконазол^[15]. В результате пониженных уровней противогрибковые препараты могут быть неэффективными у людей, принимающих оба препарата, а это означает, что грибки, вызывающие инфекцию, могут стать устойчивыми к противогрибковым препаратам.

Механизм действия

Анти-ВИЧ эффекты

Эфавиренз относится к классу антиретровирусных препаратов NNRTI. И нуклеозидные, и ненуклеозидные RTI ингибируют одну и ту же мишень, фермент обратной транскриптазы, важный вирусный фермент, который транскрибирует вирусную РНК в ДНК. В отличие от нуклеозидных RTI, которые связываются с активным участком фермента, NNRTI действуют аллостерически, связываясь с отдельным участком, удаленным от активного участка, известным как карман NNRTI.

Эфавиренз не эффективен против ВИЧ-2, поскольку карман обратной транскриптазы ВИЧ-2 имеет другую структуру, которая придает внутреннюю устойчивость классу NNRTI^[21].

Поскольку большинство NNRTI связываются в одном кармане, вирусные штаммы, устойчивые к эфавирензу, обычно также устойчивы к другим NNRTI, невирапину и делавирдину. Наиболее частой мутацией, наблюдаемой после лечения эфавирензем, является мутация K103N, которая также наблюдается при использовании других NNRTI^[15]. Ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы (NNRTI) и эфавиренз имеют разные мишени связывания, поэтому перекрестная резистентность маловероятна; то же самое верно в отношении эфавиренза и ингибиторов протеазы^[1].

Психоневрологические эффекты

По состоянию на 2016 г. механизм нейропсихиатрических побочных эффектов эфавиренза не был ясен^{[16] [17]}. Эфавиренз, по-видимому, обладает нейротоксичностью, возможно, из-за нарушения функции митохондрий, что, в свою очередь, может быть вызвано ингибированием креатинкиназы, а также, возможно, нарушением митохондриальных мембран или нарушением передачи сигналов оксида азота. Некоторые нейропсихиатрические побочные эффекты могут быть опосредованы каннабиноидными рецепторами или активностью 5-HT_2A-рецептора, но эфавиренз взаимодействует со многими рецепторами ЦНС, так что это не ясно. Нейропсихиатрические побочные эффекты зависят от дозы^[16].

Химические свойства

Эфавиренз химически описывается как (S)-6-chloro-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one. Его эмпирическая формула: C₁₄H₉ClF₃NO₂.

Эфавиренз представляет собой кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета с молекулярной массой 315,68 г / моль. Практически не растворяется в воде (<10 мкг / мл).

Общество и культура

Информация о ценах

В июле 2016 г. месячная поставка таблеток по 600 мг стоило примерно $1010^[22]. В 2007 году фармацевтическая компания Мерк и Ко предоставляла эфавиренз в некоторые развивающиеся страны и страны, в значительной степени затронутые ВИЧ, по цене около $0,65 в день^[23]. Некоторые развивающиеся страны сделали выбор в пользу приобретения индийских дженериков^[24].

По состоянию на июнь 2012 года в Таиланде месячный запас Эфавиренза + Трувада стоил 2900 бат ($90), и существовала социальная программа для пациентов, которые не могли позволить себе это лекарство. С 2018 года Таиланд производит эфавиренз для внутреннего рынка. Продукт Государственной фармацевтической организации стоит 180 бат за флакон с тридцатью таблетками по 600 мг. Импортированная версия препарата в Таиланде продается по цене более 1000 бат за флакон. В 2018 году GPO направило 2,5% своих производственных мощностей на производство 42 миллионов таблеток эфавиренза, что позволит ему обслуживать как внутренний, так и экспортный рынки. Только на Филиппинах было заказано около 300 000 бутылок эфавиренза за 51 миллион бат^[7] .

В Южной Африке гиганту дженериков Aspen Pharmacare была выдана лицензия на производство и распространение в странах Африки к югу от Сахары экономичного антиретровирусного препарата^[25].

Рекреационное использование

Злоупотребление эфавирензем путем измельчения и курения таблеток для предполагаемых галлюциногенных и диссоциативных эффектов было зарегистрировано в Южной Африке, где он используется в смеси, известной как whoonga и nyaope^{[26] [27] [28] [29]}.

Бренды

По состоянию на 2016 год эфавиренз продается в различных юрисдикциях под торговыми марками: Adiva, Avifanz, Efamat, Efatec, Efavir, Efavirenz, Efcure, Eferven, Efrin, Erige, Estiva, Evirenz, Filginase, Stocrin, Sulfina V, Sustiva, Virorrever, and Zuletel.

По состоянию на 2016 год комбинация эфавиренза, тенофовира и эмтрицитабина продается в различных юрисдикциях под торговыми марками Atripla, Atroiza, Citenvir, Oditec, Teevir, Trustiva, Viraday, and Vonavir.

С 2016 года комбинация эфавиренза, тенофовира и ламивудина продается под торговой маркой Eflaten^[30].

Примечания

Литература

• Kuhar, David T.; Henderson, David K.; Struble, Kimberly A.; Heneine, Walid et al. ISBN 978-0821375440.